Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, Dungan K, Eliaschewitz FG, Franco DR, Jeppesen OK, Lingvay I, Mosenzon O, Pedersen SD, Tack CJ, Thomsen M, Vilsbøll T, Warren ML, Bain SC; PIONEER 6 Investigators; Toronto, Kanada; N Engl J Med 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1901118. [Epub ahead of print]

Fragestellung: Es ist wichtig, die kardiovaskuläre Sicherheit von neuen Therapien für den Typ-2-Diabetes zu etablieren. Sicherheitsdaten für die subkutan zu verwendende Form des Glucagon-like-Peptide-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-RA) Semaglutid sind vorhanden, stehen aber für oral zu applizierendes Semaglutid noch aus.

Methodik: Die Autoren untersuchten die kardiovaskulären Ergebnisse des täglich zu verabreichenden oralen Semaglutids im Rahmen einer ereignisgetriebenen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie, in die Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko (Alter > 50 Jahre mit etablierter kardiovaskulärer Erkrankung oder chronischer Nierenerkrankung, oder Alter > 60 Jahre mit kardiovaskulären Risikofaktoren) eingeschlossen wurden. Primärer Endpunkt der „Time to Event“-Analyse war das erste Auftreten eines schweren unerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (Tod durch kardiovaskuläre Ursache, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall). Die Studie wurde dazu entworfen, das kardiovaskuläre Exzess-Risiko von 80 % gegenüber Placebo auszuschließen (Nichtunterlegenheitsgrenze von 1,8 für den oberen Grenzwert des 95-%-Kon­fi­denz­intervalles [KI] der Hazard Ratio für den primären Endpunkt.

Ergebnisse: Insgesamt wurden 3 183 Patienten randomisiert der Therapie mit oralem Semaglutid oder Placebo zugewiesen. Die Patienten waren im Mittel 66 Jahre alt, 2 695 der Patienten (84,7 %) waren 50 Jahre oder älter und hatten eine kardiovaskuläre Erkrankung oder eine chronische Nierenerkrankung. Die mediane Dauer in der Studie war 15,9 Monate. Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse kamen bei 61 der 1 591 Patienten (3,8 %) in der Gruppe mit oralem Semaglutid und bei 76 der 1 592 Patienten (4,8 %) in der Placebo-Gruppe vor (Hazard Ratio 0,79; 95 % KI 0,57 bis 1,11; p < 0,001 für Nichtunterlegenheit). Ergebnisse für die einzelnen Komponenten des kombinierten Endpunkts waren: Tod durch kardiovaskuläre Ursache bei 15 der 1 591 (0,9 %) Patienten in der Gruppe mit oralem Semaglutid und 30 der 1 592 (1,9 %) Patienten in der Placebo-Gruppe (Hazard Ratio 0,49; 95 % KI 0,27 bis 0,92), nicht tödlicher Myokardinfarkt bei 37 der 1 591 Patienten (2,3 %) der Gruppe mit oralem Semaglutid und 31 der 1 592 Patienten (1,9 %) in der Placebo-Gruppe (Hazard Ratio 1,18; 95 % KI 0,73 bis 1,90) und nicht tödlicher Schlaganfall bei 12 der 1 591 Patienten (0,8 %) in der Gruppe mit oralem Semaglutid und 16 der 1 592 Patienten (1,0 %) in der Placebo-Gruppe (Hazard Ratio 0,74; 95 % KI 0,35 bis 1,57). Tod jeglicher Ursache ereignete sich bei 23 der 1 591 Patienten (1,4 %) in der Gruppe mit oralem Semaglutid und bei 45 der 1 591 (2,8 %) der Placebo-Gruppe (Hazard Ratio 0,51; 95 % KI 0,31 bis 0,84). Gastrointestinale unerwünschte Ereignisse, die zum Studien­abbruch mit oralem Semaglutid oder Placebo führten, waren häufiger mit oralem Semaglutid.

Schlussfolgerung: In dieser Studie mit Patienten mit Typ-2-Diabetes war das kardiovaskuläre Risikoprofil mit oralem Semaglutid im Vergleich zu Placebo nicht unterlegen. (Funded by Novo Nordisk; PIONEER 6 ClinicalTrials.gov number, NCT02692716).

Kommentar: Diese Phase-3-Studie mit Semaglutid war darauf ausgelegt, auf kardiovaskuläre Sicherheit zu testen, und konnte eine Nichtunterlegenheit im Vergleich zu Placebo bei Menschen mit Typ-2-Diabetes (85 % mit kardiovaskulärer Vorerkrankung, mittleres Alter 66 Jahre) zeigen. Das HbA1c war am Ende der Studie in der Gruppe mit oralem Semaglutid um 1,0 % gesenkt versus 0,3 % in der Placebo-Gruppe. Auch die Gewichtsabnahme in der Semaglutid-Gruppe war größer mit −4,2 kg vs. Placebo −0,8 kg. Darüber hinaus fiel die Hazard Ratio für den kombinierten Endpunkt 3-MACE zugunsten Semaglutids aus. Auf den ersten Blick entsprechen diese Ergebnisse der sehr ähnlichen Studie mit injektablem Semaglutid ­SUSTAIN 6, allerdings fanden sich unterschiedliche Gewichtungen bei den Subgruppenanalysen für nicht tödlichen Herzinfarkt, nicht tödlichen Schlaganfall und Tod kardiovaskulärer Ursache beim Vergleich von oralem und injektablem Semaglutid.



Autorin: Prof. Dr. med. Nanette Schloot
Deutsches Diabetes-Zentrum DDZ
Leibniz-Zentrum für Diabetes-Forschung
an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
Auf'm Hennekamp 65
40225 Düsseldorf

Erschienen in: Diabetes-Congress-Report, 2019; 19 (4) Seite 45