Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, Dungan K, Eliaschewitz FG, Franco DR, Jeppesen OK, Lingvay I, Mosenzon O, Pedersen SD, Tack CJ, Thomsen M, Vilsbøll T, Warren ML, Bain SC; PIONEER 6 Investigators; Toronto, Kanada; N Engl J Med 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1901118. [Epub ahead of print]
Fragestellung: Es ist wichtig, die kardiovaskuläre Sicherheit von neuen Therapien für den Typ-2-Diabetes zu etablieren. Sicherheitsdaten für die subkutan zu verwendende Form des Glucagon-like-Peptide-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-RA) Semaglutid sind vorhanden, stehen aber für oral zu applizierendes Semaglutid noch aus.
Methodik: Die Autoren untersuchten die kardiovaskulären Ergebnisse des täglich zu verabreichenden oralen Semaglutids im Rahmen einer ereignisgetriebenen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie, in die Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko (Alter > 50 Jahre mit etablierter kardiovaskulärer Erkrankung oder chronischer Nierenerkrankung, oder Alter > 60 Jahre mit kardiovaskulären Risikofaktoren) eingeschlossen wurden. Primärer Endpunkt der „Time to Event“-Analyse war das erste Auftreten eines schweren unerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (Tod durch kardiovaskuläre Ursache, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall). Die Studie wurde dazu entworfen, das kardiovaskuläre Exzess-Risiko von 80 % gegenüber Placebo auszuschließen (Nichtunterlegenheitsgrenze von 1,8 für den oberen Grenzwert des 95-%-Konfidenzintervalles [KI] der Hazard Ratio für den primären Endpunkt.
Ergebnisse: Insgesamt wurden 3 183 Patienten randomisiert der Therapie mit oralem Semaglutid oder Placebo zugewiesen. Die Patienten waren im Mittel 66 Jahre alt, 2 695 der Patienten (84,7 %) waren 50 Jahre oder älter und hatten eine kardiovaskuläre Erkrankung oder eine chronische Nierenerkrankung. Die mediane Dauer in der Studie war 15,9 Monate. Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse kamen bei 61 der 1 591 Patienten (3,8 %) in der Gruppe mit oralem Semaglutid und bei 76 der 1 592 Patienten (4,8 %) in der Placebo-Gruppe vor (Hazard Ratio 0,79; 95 % KI 0,57 bis 1,11; p < 0,001 für Nichtunterlegenheit). Ergebnisse für die einzelnen Komponenten des kombinierten Endpunkts waren: Tod durch kardiovaskuläre Ursache bei 15 der 1 591 (0,9 %) Patienten in der Gruppe mit oralem Semaglutid und 30 der 1 592 (1,9 %) Patienten in der Placebo-Gruppe (Hazard Ratio 0,49; 95 % KI 0,27 bis 0,92), nicht tödlicher Myokardinfarkt bei 37 der 1 591 Patienten (2,3 %) der Gruppe mit oralem Semaglutid und 31 der 1 592 Patienten (1,9 %) in der Placebo-Gruppe (Hazard Ratio 1,18; 95 % KI 0,73 bis 1,90) und nicht tödlicher Schlaganfall bei 12 der 1 591 Patienten (0,8 %) in der Gruppe mit oralem Semaglutid und 16 der 1 592 Patienten (1,0 %) in der Placebo-Gruppe (Hazard Ratio 0,74; 95 % KI 0,35 bis 1,57). Tod jeglicher Ursache ereignete sich bei 23 der 1 591 Patienten (1,4 %) in der Gruppe mit oralem Semaglutid und bei 45 der 1 591 (2,8 %) der Placebo-Gruppe (Hazard Ratio 0,51; 95 % KI 0,31 bis 0,84). Gastrointestinale unerwünschte Ereignisse, die zum Studienabbruch mit oralem Semaglutid oder Placebo führten, waren häufiger mit oralem Semaglutid.
Schlussfolgerung: In dieser Studie mit Patienten mit Typ-2-Diabetes war das kardiovaskuläre Risikoprofil mit oralem Semaglutid im Vergleich zu Placebo nicht unterlegen. (Funded by Novo Nordisk; PIONEER 6 ClinicalTrials.gov number, NCT02692716).
Kommentar: Diese Phase-3-Studie mit Semaglutid war darauf ausgelegt, auf kardiovaskuläre Sicherheit zu testen, und konnte eine Nichtunterlegenheit im Vergleich zu Placebo bei Menschen mit Typ-2-Diabetes (85 % mit kardiovaskulärer Vorerkrankung, mittleres Alter 66 Jahre) zeigen. Das HbA1c war am Ende der Studie in der Gruppe mit oralem Semaglutid um 1,0 % gesenkt versus 0,3 % in der Placebo-Gruppe. Auch die Gewichtsabnahme in der Semaglutid-Gruppe war größer mit −4,2 kg vs. Placebo −0,8 kg. Darüber hinaus fiel die Hazard Ratio für den kombinierten Endpunkt 3-MACE zugunsten Semaglutids aus. Auf den ersten Blick entsprechen diese Ergebnisse der sehr ähnlichen Studie mit injektablem Semaglutid SUSTAIN 6, allerdings fanden sich unterschiedliche Gewichtungen bei den Subgruppenanalysen für nicht tödlichen Herzinfarkt, nicht tödlichen Schlaganfall und Tod kardiovaskulärer Ursache beim Vergleich von oralem und injektablem Semaglutid.
Erschienen in: Diabetes-Congress-Report, 2019; 19 (4) Seite 45