Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Silverman MG, Zelniker TA, Kuder JF, Murphy SA, Bhatt DL, Leiter LA, McGuire DK, Wilding JPH, Ruff CT, Gause-Nilsson IAM, Fredriksson M, Johansson PA, Langkilde AM, Sabatine MS; DECLARE–TIMI 58 Investigators; Boston MA, USA; N Engl J Med 2019; 380: 347 – 357

Fragestellung: Das kardiovaskuläre Sicherheitsprofil von Dapagliflozin, einem selektiven Hemmer des Sodium-Glukose Ko-Transporters 2, der zu einer Glukosurie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes führt, ist bisher nicht definiert.

Methodik: Patienten mit Typ-2-Diabetes, die entweder ein stattgehabtes arteriosklerotisches kardiovaskuläres Ereignis oder ein Risiko für die Entwicklung eines solches Ereignisses aufwiesen, wurden nach dem Zufallsprinzip in den Therapiearm mit Dapagliflozin oder Placebo zugeteilt. Der primäre Sicherheitsendpunkt war der kombinierte Endpunkt aus MACE („major cardiovacular event“), der aus der Kombination von kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt oder isch­ämischen Schlaganfall bestand. Der primäre Effizienzendpunkt waren MACE und eine Kombination aus kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz. Sekundäre Endpunkte waren kombinierte renale und kardiovaskläre Endpunkte (≥ 40% ige Verminderung der ­eGFR bis zu < 60 ml/min/1,73m2 Körperoberfläche, neu aufgetretene terminale Niereninsuffizienz oder Tode durch renale oder kardiovaskuläre Ursache).

Ergebnisse: Die Autoren evaluierten 17 160 Patienten, von denen 10 186 keine arteriosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung hatten. Sie wurden über Median 4,2 Jahre beobachtet. Für den primären Sicherheitsendpunkt, erreichte die Studie das präspezifizierte Kriterium für Nicht-Unterlegenheit im Vergleich zu Placebo für MACE (obere Grenze des 95 % Konfidenzintervalls [KI] <1,3; p < 0,001 für Nicht-Unterlegenheit). Bei den zwei primären Effizienzanalysen, erreichte die Therapie mit Dapagliflozin nicht eine geringere Rate an MACE (8,8 % in der Dapagliflozingruppe, 9,4 % in der Placebogruppe; Hazard Ratio 0,93; 95 % KI 0,84 bis 1,03; p = 0,17) aber resultierte in einer niedrigeren Rate von kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz (4,9% vs. 5,8 %; Hazard Ratio 0,73; 95 % KI 0,61 bis 0,88). Es gab zwischen den Gruppen keinen Unterschied für kardiovaskulären Tod (Hazard Ratio 0,98; 05 % KI 0,82 bis 1,17). Ein renales Ereignis kam bei 4,3 % in der Dapagliflozin- und bei 5,6 % in der Placebogruppe vor (Hazard Ratio 0,76; 95 % KI 0,67 bis 0,87), und Tod jeglicher Ursache ereignete sich bei 6,2% bzw. 6,6 % (Hazard Ratio 0,93; 95 % KI 0,82 bis 1,04). Eine diabetische Ketoazidose ereignete sich häufiger in der Dapagliflozingruppe als unter Placebo (0,3 % vs. 0,1 %, p = 0,02), ähnlich der Rate von genitalen Infektionen, die zum Therapieabbruch führten oder anderen ernst zu nehmende unerwünschte Nebenwirkungen (0,9 % vs. 0,1 %, p < 0,001).

Schlussfolgerung:Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die entweder ein stattgehabtes arteriosklerotisches kardiovaskuläres Ereignis oder ein Risiko für die Entwicklung eines solches Ereignisses aufwiesen, führte die Behandlung mit Dapagliflozin nicht zu einer niedrigeren oder höheren Rate an MACE als bei Placebo, führte aber zu einer niedrigeren Rate von kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz, was letztlich durch die niedrigere Rate an Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz bedingt war.

Kommentar: Erfreulich ist, das jetzt auch für Dapagliflozin eine Sicherheitsstudie zeigen konnte, dass die Therapie mit diesem SGLT-2-Hemmer keine Nachteile mit sich bringt im Vergleich zu Placebo. Die Rate an diabetischen Ketoazidosen und genitalen Infekten entsprach den Erwartungen. Erfreulich auch, dass unter Dapagliflozin weniger Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz auftraten, auch wenn es überrascht, dass kardiovaskulärer Tod in beiden Gruppen gleich auftrat. Unerwartet war jedoch, dass keine Überlegenheit erreicht wurde in Bezug auf den primären Sicherheitsendpunkt MACE. Hier müsste nun geklärt werden, warum dieses Studienergebnis nicht die Registerdaten reproduziert und wie der Unterschied zur EMPA-REG-OUTCOME-Studie zu erklären ist.



Autorin: Prof. Dr. med. Nanette Schloot
Deutsches Diabetes-Zentrum DDZ
Leibniz-Zentrum für Diabetes-Forschung
an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
Auf'm Hennekamp 65
40225 Düsseldorf

Erschienen in: Diabetes-Congress-Report, 2019; 19 (2) Seite 54