LEADER ist die aktuellste einer Reihe von kardiovaskulären Endpunktstudien, die die Sicherheit von Diabetesmedikamenten nachweisen sollen. Nach EMPA-REG-Outcome ist die Studie die zweite, die sogar einen Überlebensvorteil gefunden hat.

Auf dem Diabetes-Kongress Anfang Mai in Berlin spukte die LEADER-Studie schon als Vorahnung durch die Vorträge, ausgelöst durch eine Vorab-Presseinfo von Novo Nordisk Anfang März: Signifikant sei das Risiko kardiovaskulärer Endpunkte reduziert worden und nicht nur der primäre Endpunkt der Nichtunterlegenheit von Liraglutid gegen Placebo erreicht worden, sondern Überlegenheit.

Insbesondere war LEADER naheliegenderweise Thema im Symposium "Kardiovaskuläre Sicherheitsstudien für neue Diabetesmedikamente – der große Schritt voran?", in dem die Ergebnisse der bisher schon vorgestellten Endpunktstudien SAVOR, EXAMINE, TECOS, ELIXA und natürlich EMPA-REG diskutiert wurden. "Damit haben eigentlich nicht viele gerechnet", kommentierte Prof. Dr. med. Michael Nauck auf der Veranstaltung das damals bekannte LEADER-Ergebnis, denn die vier Endpunktstudien mit Inkretin-Medikamenten hatten bisher "nur" neutrale Ergebnisse gezeigt.

Schere bei Mortalität öffnet sich erst nach vielen Jahren

Gerade die Interpretation dieser neutralen Ergebnisse beschäftigt die Diabetologie, Nauck positionierte sich auf dem Kongress klar: "Wir dürfen nicht vergessen, dass alle unsere Antidiabetika zugelassen werden aufgrund ihrer Fähigkeit, den Blutzucker zu senken", das spreche für die Überzeugung, dass das für die Patienten von Nutzen ist. "Wenn ich das aus der Gleichung nehme, ist es für mich persönlich überhaupt kein Wunder, dass dann eben neutrale Ergebnisse herauskommen werden", so der Inkretin-Experte aus Bad Lauterberg.

Er verwies auf die Mutter aller Typ-2-Studien UKPDS und die 20 Jahre Follow-up, die es in der Haupt- und Verlängerungsstudie gebraucht hat, um eine signifikante Reduktion des Risikos für Herzinfarkte und sogar der Sterblichkeit zu zeigen. "Das dauert offensichtlich ziemlich lange", erklärte Nauck, auch in der STENO-2-Studie mit ihrem multifaktoriellen Ansatz habe sich erst nach acht bis zehn Jahren die Schere bei der Mortalität geöffnet, die dann am Ende des Gesamt-Follow-ups "ganz dramatisch vorhanden" gewesen sei.

Eine Metaanalyse der drei Endpunktstudien VADT, Advance und Accord zusammen mit UKPDS als Studien mit dem Ansatz intensivierte gegen konventionelle Blutzuckersenkung fand eine statistisch signifikante Reduktion von 12 Prozent bei den Herzinfarkten. In der Frage, ob der Blutzucker Einfluss auf das kardiovaskuläre Outcome hat, zeigte Nauck sich angesichts dieser Daten bestimmt: "Ich finde die klare Antwort ist Ja!", der Effekt sei nicht riesengroß, aber auch nicht wegzudiskutieren.

Wie sehr das Ergebnis der Analysen der kardiovaskulären Effekte vom Studiensetting und -design abhängt, verdeutlichte Nauck in Berlin mit einem Blick auf Analysen der Phase-3-Studien der Inkretine, in denen Herzinfarkt und Co. ja auch als unerwünschte Ereignisse erfasst werden. "Das Muster ist ein deutlich anderes" im Vergleich zu den Sicherheitsstudien, der Schätzwert für das relative Risiko kardiovaskulärer Ereignisse liege eigentlich immer unter 1, mit großen Konfidenzintervallen.

In den klinischen Studien fanden sich also durchaus Anzeichen für einen kardiovaskulären Nutzen der Substanzen, deren Sicherheitsstudien neutral ausgegangen sind. Er charakterisierte die unterschiedliche Patientenpopulation dieser Studien grob als Metformin-Versager mit deutlich geringerem kardiovaskulärem Risiko von 0,5 bis 1 Prozent pro Jahr bei den Phase-3-Studien und kardiovaskulär vulnerablen Patienten mit Ereignisraten von 1,5 bis 4 Prozent pro Jahr in den Sicherheitsstudien.

LEADER-Daten präsentiert

Am 13. Juni war es dann so weit, die Diskussion um den kardiovaskulären Nutzen antidiabetischer Therapien erhielt neues Daten-Futter: Auf dem ADA-Kongress in New Orleans wurden die Ergebnisse von LEADER im Detail vorgestellt. Der primäre Endpunkt, der klassische Mace mit den drei Komponenten kardiovaskulärer Tod sowie nicht tödlicher Infarkt oder Schlaganfall, wurde mit Liraglutid um 13 Prozent gegenüber Placebo reduziert, ein statistisch signifikantes Ergebnis.

Im Unterschied zu EMPA-REG-Outcome trugen in LEADER alle drei Komponenten gleichermaßen zur Reduktion bei, betonte Prof. Dr. John Buse, Vorsitzender des Studienkommitees, in seiner Zusammenfassung; der kardiovaskuläre Tod war um 22 Prozent reduziert, der nicht tödliche Myokardinfarkt um 12 Prozent und der nicht tödliche Schlaganfall um 11 Prozent. Einzig für den Endpunkt kardiovaskulärer Tod erreichte die Reduktion auch für sich betrachtet statistische Signifikanz.

Prof. Dr. Steven Marso von der University of Texas in Dallas wies bei der Vorstellung der Ergebnisse darauf hin, dass die Kurven sich zwischen 12 und 18 Monaten auftrennen, es sei ein anhaltendes Auseinandergehen der Überlebenskurven über den Rest der Studie zu beobachten gewesen. Bei der Betrachtung der Subgruppen fanden sich Anzeichen für einen möglicherweise größeren Benefit bei den Studienteilnehmern mit bestehender KHK sowie für solche mit einer eGFR unter 60.

81 Prozent der Teilnehmer fielen in diese Subgruppe, rund ein Viertel hatten eine chronische Nierenerkrankung, gut 30 Prozent einen Infarkt und knapp 40 Prozent eine Revaskularisierung in der Anamnese. Eine Herzinsuffizienz Grad II oder III lag bei 14 Prozent der Teilnehmer vor.

Vorteile bei Makroalbuminurie

Schon auf dem Symposium in Berlin hatte Nauck versprochen, dass es bei LEADER sicher auch Daten zu mikrovaskulären Endpunkten geben werde. Mittlerweile seien auch rechtlich-ethisch wieder Studien möglich, in denen man über lange Zeit einen Blutzuckerunterschied zulässt, "vor einiger Zeit, als die Leitlinien gesagt haben am besten jeder Typ-2-Diabetes unter 6,5 Prozent, da hätten wir diesen Spielraum nicht gehabt", erklärte der Diabetologe.

Heute sieht er den Konsens, dass mit einem HbA1c unter 7,5 das Nötige getan sei, ein einzelnes Antidiabetikum mit seinem typischen HbA1c-Effekt von einem Prozent habe so noch genügend Spielraum, auch mikrovaskuläre Effekte in Studien zu zeigen.

In LEADER war die Inzidenz eines kombinierten Endpunkts mikrovaskulärer Ereignisse renaler oder retinaler Natur statistisch signifikant um 16 Prozent niedriger mit Liraglutid als mit Placebo. Getrieben wurde dies, so die Autoren, durch eine niedrigere Rate an Nephropathie-Ereignissen im Verum-Arm, 1,5 Ereignisse pro 100 Patientenjahre standen hier 1,9 Ereignisse im Placebo-Arm gegenüber.

Prof. Dr. med. Johannes Mann, Ärztlicher Leiter des KfH-Nierenzentrums München und akademisch an der Universität Erlangen tätig, stellte die mikrovaskulären Daten in New Orleans vor. Maßgeblich sei die Reduktion von 26 Prozent bei der neuen, persistierenden Makroalbuminurie gewesen, die auch für sich genommen statistische Signifikanz erreichte. Die Inzidenz von Retinopathie-Ereignissen war dagegen nicht signifikant höher mit dem GLP-1-Rezeptoragonisten, es gab 0,6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre mit Liraglutid und 0,5 mit Placebo.

Pankreatiden nicht erhöht, Pankreas-Krebs numerisch

Kardiovaskuläre Sicherheitsstudien sind wegen ihrer Größe nicht nur in der Lage, die namensgebende Frage zu beantworten, sie liefern auch Antworten oder zumindest Informationen bezüglich anderer Sicherheitsaspekte der untersuchten Therapie. So konnten die DPP-4-Hemmer-Studien SAVOR, EXAMINE und TECOS keine Signale für die bei Inkretinen befürchtete Pankreatitis finden. Wie das Beispiel SAVOR gezeigt hat, können solche Mammutstudien aber auch neue Sicherheitsfragen aufwerfen, die Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz war mit 3,5 Prozent in der Studie häufiger als mit 2,8 Prozent unter Placebo.

In EXAMINE und TECOS fanden sich solche Signale dagegen nicht, "ich glaube, dass sich das relativiert", kommentierte Prof. Dr. med. Dirk Müller-Wieland in Berlin den Stand der Dinge. Als Argument zeigte er auch Daten zum Verlauf des Markers NT-pro BNP in SAVOR, die in einem FDA-Dokument zu Saxagliptin im März 2015 veröffentlicht wurden:

Bei Patienten ohne vorbestehende Herzinsuffizienz lagen sie zu Beginn der Studie bei 107 pg/mL in beiden Armen und nach zwei Jahren bei 117 beziehungsweise 119 pg/mL, bei Patienten mit vorbestehender Herzinsuffizienz stieg das NT-proBNP im Saxagliptin-Arm von 186 zu Studienbeginn auf 214 pg/mL nach zwei Jahren und im Placebo-Arm von 230 auf 287 pg/mL.

Die weiteren Sicherheitsdaten aus LEADER wurden in New Orleans von Nauck präsentiert, Buse fasste sie wie folgt zusammen: Kein Anstieg fand sich bei den Pankreatiden, wohl aber einer bei akuten Gallensteinen mit 145 gegenüber 90 betroffenen Patienten. Ebenfalls kein Anstieg gab es bei der Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz. Bei den Neoplasien insgesamt fand sich laut Nauck ein numerischer Anstieg um zwölf Prozent mit Liraglutid ohne statistische Signifikanz, trotz enger Konfindenzintervalle, wie er betonte; unterteilt nach Art der Neoplasie betrug der Anstieg 16 Prozent bei den benignen und sechs Prozent bei den malignen.

Analysiert nach den Lokalisationen der malignen Neoplasien fand sich für die besonders im Fokus stehenden pankreatischen Fälle ein Hazard-Verhältnis von 2,59, das Konfidenzintervall überschreitet knapp die 1. Nauck ging hier ins Detail und berichtete von 13 histologisch oder zytologisch adjudizierten Fällen unter Liraglutid und 5 unter Placebo, hinzu kamen im Placebo-Arm vier weitere Fälle, die bei der Suche nach der Todesursache von Patienten, die in der Studie verstorben waren, anhand pankreaskrebstypischer Läsionen gefunden wurden.

Im Liraglutid-Arm gab es keinen solchen Fall, in Summe stehen also eigentlich 13 Fälle von Pankreaskrebs mit Liraglutid 9 Fällen mit Placebo gegenüber. Insgesamt nahmen an LEADER 9.340 Patienten mit Typ-2-Diabetes teil, randomisiert wurde 1:1.

HbA1c-Unterschied in LEADER

Nauck hatte auf dem Diabetes-Kongress in Berlin spekuliert, dass die Vertreter der kardiovaskulären Sicherheitsstudien, die beim sogenannten "glycaemic equipoise" etwas lax waren, die also die angestrebte gleich gute HbA1c-Einstellung nicht voll und ganz erreichten, im untersuchten Endpunkt besser abschneiden. In dieses Muster würde auf jeden Fall LEADER passen: Die Teilnehmer gingen mit einem HbA1c von im Mittel 8,7 Prozent in die Studie, der mittlere Unterschied im HbA1c betrug nach 36 Monaten 0,4.

In beiden Armen sollte zusätzlich zum Studienmedikament nach einem Therapiestandard behandelt werden, für Blutzucker sah er ein, patientenindividuell anpassbares, Ziel von 7 Prozent und weniger vor. Auch im Liraglutid-Arm sank das mittlere HbA1c während der Studie nicht unter 7. Im Laufe der Studie wurde bei 100 Patienten im Liraglutid-Arm und bei 130 im Placebo-Arm ein SGLT-2-Hemmer hinzugefügt.

Leitlinien-Echo auf positive Daten noch schwach

Prof. Dr. med. Monika Kellerer, Vorsitzende der Leitlinienkommission der DDG, gab in Berlin einen Überblick über die Resonanz der Leitlinien auf die erste kardiovaskuläre Endpunktstudie mit Überlegenheitsnachweis, EMPA-REG-Outcome. Während die deutsche Nationale Versorgungsleitlinie eher ein "träger Dampfer" sei, finde sich in den Praxisempfehlungen der DDG, aktualisiert im Oktober, im Text ein Statement zu Empagliflozin, das jedoch keine Empfehlung sei.

Die amerikanischen Endokrinologen hatten 2013 eine klare Priorisierung der Antidiabetika in der zweiten Linie nach Metformin in ihrer Leitlinie vorgenommen, hier seien die SGLT-2-Hemmer 2016 nach oben gerückt, berichtete Kellerer. Und in den "Standards of Care" der ADA finden die EMPA-REG-Ergebnisse auch Erwähnung, ohne dass an den Therapieempfehlungen etwas geändert worden ist.

Die Schaubilder der Therapieschemata würden sich gar nicht groß ändern, so die Erwartung der Experten. Nauck, im Autorenteam des ADA/EASD-Positionspapiers zur Typ-2-Therapie, meinte, dass es in Zukunft nicht mehr eine Empfehlung für alle Patienten mit Typ-2-Diabetes geben wird, sondern eine Unterscheidung nach dem Risiko. Auch Müller-Wieland mahnte zu Vorsicht bei der Generalisierung der Studienergebnisse. EMPA-REG habe zum Beispiel keine Reduktion über alle KHK-Spielarten gezeigt, sondern "nur" bei der Herzinsuffizienz.

Kellerer, auch Ko-Moderatorin der Berliner Session zu den kardiovaskulären Sicherheitsstudien, rief schon in ihrer Einleitung einen wichtigen Punkt in Erinnerung: "Es ist eigentlich schon ein Erfolg, dass wir überhaupt so ein Symposium abhalten können!" Auch auf einen bedenkenswerten Punkt wies die Leitlinienexpertin hin: Die Diabetologie habe kardiovaskuläre Sicherheitsstudien zu allen möglichen Kombinationspartnern des Metformin – nur eben nicht zu Sulfonylharnstoff. "Sulfonylharnstoffe sind was die kardiovaskuläre Sicherheit anbelangt im Moment sicherlich die Substanzgruppe mit der größten Unsicherheit."



Autor: Marcus Sefrin
Chefredakteur DiabetesNews
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Erschienen in: DiabetesNews, 2016; 2016 (4) Seite 12