Ein internationales Team unter Leitung von Helmholtz Munich hat Millionen genetischer Datensätze ausgewertet und zeigt: Viele relevante Mechanismen des Typ‑2‑Diabetes liegen in gewebespezifischen Prozessen verborgen und bleiben in Blutanalysen unsichtbar.
Welche genetischen Faktoren tatsächlich zur Pathophysiologie des Typ‑2‑Diabetes beitragen, ist trotz zahlreicher identifizierter Risikovarianten weiterhin unvollständig geklärt. Ein internationales Forschungsteam unter Leitung von Helmholtz Munich hat nun umfangreiche genomische Datensätze aus vier globalen Abstammungsgruppen ausgewertet und systematisch über mehrere diabetesrelevante Gewebe hinweg analysiert. Die Ergebnisse, publiziert in Nature Metabolism, zeigen: Viele potenziell ursächliche Signale wären bei einer ausschließlichen Betrachtung von Blutproben verborgen geblieben.
Gewebekontext ist entscheidend
Die Untersuchung verdeutlicht, dass Blutproben nur einen begrenzten Einblick in die molekularen Mechanismen des Typ‑2‑Diabetes liefern. Die Erkrankung entsteht im Zusammenspiel verschiedener Organe, darunter Fettgewebe, Leber, Muskel und pankreatische Betazellen. Erstautorin Dr. Ozvan Bocher erklärt: „Unsere Analyse zeigt, wie unvollständig es ist, Mechanismen allein mit Hilfe von Blutuntersuchungen erklären zu wollen.“ In sieben relevanten Geweben identifizierte das Team kausale Hinweise für 676 Gene – ein Großteil dieser Effekte fand sich im Blut jedoch nicht wieder.
Das Ausmaß dieser Diskrepanz beziffern die Forschenden klar: Nur 18 Prozent der Gene mit kausalem Effekt in primären T2D‑Geweben zeigen gleichzeitig ein entsprechendes Signal im Blut; umgekehrt werden 85 Prozent der gewebespezifischen Effekte dort nicht sichtbar. Studienleiterin Prof. Eleftheria Zeggini betont daher, dass der gewebespezifische Kontext zentral sei, „um die Mechanismen hinter Typ‑2‑Diabetes aufzuklären“.
Globale Datensätze liefern zusätzliche Kandidaten
Die Analysen basieren auf Daten der Type 2 Diabetes Global Genomics Initiative (T2DGGI), die genetische Informationen von mehr als 2,5 Millionen Menschen bündelt, darunter über 700.000 aus nicht-europäischen Populationen. Prof. Martin Hrabě De Angelis hebt die Bedeutung dieses Ansatzes hervor: Die Studie zeige „die Stärke und Relevanz internationaler Zusammenarbeit sowie umfassender genomischer Daten, um die molekularen Mechanismen komplexer Stoffwechselerkrankungen wie Typ‑2‑Diabetes aufzudecken“.
Untersucht wurden cis‑QTL‑Signale von insgesamt 20.307 Genen und 1.630 Proteinen über vier Abstammungsgruppen hinweg. Daraus ergaben sich robuste Hinweise darauf, dass genetisch vorhergesagte Spiegel von 335 Genen und 46 Proteinen das T2D‑Risiko beeinflussen könnten. Besonders überzeugend waren Effekte, die in unabhängigen Datensätzen repliziert wurden. Die Mehrzahl der Zusammenhänge zeigte populationsübergreifend ähnliche Muster, einzelne Kandidaten traten jedoch erst durch die Einbeziehung bislang unterrepräsentierter Gruppen hervor.
Big Data ermöglicht ein präziseres Verständnis der T2D-Biologie
Zeggini ordnet die Arbeit als wichtigen Schritt hin zu einem umfassenderen Verständnis der Krankheitsmechanismen ein: Die Ergebnisse seien nur möglich gewesen, weil detaillierte molekulare Profilinformationen aus diabetesrelevanten Geweben vorlagen. Entscheidend sei, so die Forscherin, dass „Gewebe-Biologie und genetische Vielfalt zusammengedacht werden müssen“, um Mechanismen verlässlich zu verstehen und Erkenntnisse auf unterschiedliche Bevölkerungsgruppen übertragen zu können.
Die Studie unterstreicht damit, dass zukünftige genetische und funktionelle Forschung zum Typ‑2‑Diabetes deutlich stärker gewebespezifische Daten und diverse Populationen berücksichtigen muss – ein Ansatz, der klinische Translation und zielgerichtete Therapieentwicklung nachhaltig prägen dürfte.
von Redaktion diabetologie-online
mit Materialien von Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH)