Blut-/Gewebezuckerkontrolle: ein Überblick

Wie können Menschen mit Diabetes am besten ihren Zucker kontrollieren? Welche Werkzeuge können die Behandler ihren Patienten an die Hand geben. Darum geht es im Schwerpunktthema dieser Ausgabe. Dr. Jens Kröger gibt hier Antworten.

Konventionelle Blutzuckermessung

In den vergangenen Jahrzehnten erfolgten die Blutzuckerselbstkontrollen durch Messung der kapillären Blutglukose mit entsprechenden Messsystemen. Diese wurden über die letzten Jahre in Bezug auf Größe, Handhabbarkeit, Messzeiten und Datenmanagement als auch im Hinblick auf die Genauigkeit wesentlich weiterentwickelt. Um die Blutentnahme möglichst wenig schmerzhaft zu gestalten wurden Lanzettengeräte weiterentwickelt.

Auf Grundlage des aktuellen ISO-Standards 15 197:2015 erreichen einige Systeme inzwischen eine Messgenauigkeit, die an die von Laborsystemen annährend heranreicht. Die Glukosemessung verlangt nicht nur eine geeignete Schulung der Patienten in der konkreten und korrekten Durchführung der Glukosemessung, sondern insbesondere ein Verständnis dafür, wie häufig eine Blutzuckermessung durchgeführt werden soll und wie die Messergebnisse in sinnvolle therapeutische Schritte umgesetzt werden können.

Das Problem der Blutzuckerselbstmessung liegt jedoch darin, dass es nur einen Glukoseeinzelwert anzeigt. Es erfolgt keine Aussage über die Änderungsrate und -geschwindigkeit der Glukoseveränderung und kann dadurch fehlerhafte Therapieentscheidungen durch z.B. nicht erforderliche oder zu frühe Insulinkorrekturen zur Folge haben. Als Folge können nächtliche oder asymptomatische Hypoglykämien resultieren oder sinnvolle Insulinkorrekturen während einer bestehenden Insulinwirkung eines kurzwirksamen Insulins unterbleiben.

Eine wichtige Weiterentwicklungsoption von Blutzuckermesssystemen ist deren Interoperabilität, d.h. eine verbesserte automatische Verfügbarkeit der Messergebnisse für die Datenauswertung in Softwareprogrammen oder Apps.

In Zukunft wird das Zusammenführen von Daten wie Insulindosis (durch Nutzung von "Smart-Pens"), Kohlenhydratangaben (durch automatisierte Analyse der Kohlenhydratgehaltes von Mahlzeiten) oder Bewegung (durch Nutzung der Daten von "Fitnessbändern") die Analyse von vielen Datenquellen für die Berechnung der optimalen Insulindosis ermöglichen.

Boluskalkulatoren können solche Daten zusammenführen und den Patienten fehleranfällige Berechnungen ersparen. Damit ist die Blutzuckermessung aber auch begrenzt und weitere wesentliche Weiterentwicklungsschritte sind nicht zu erwarten.

Rt-CGM (real time CGM)

Anders sieht es hier bei der kontinuierlichen Glukosemessung in der Zwischenzellflüssigkeit aus. Seit über 10 Jahren stehen Systeme zur kontinuierlichen Glukosemessung (rt-CGM) zur Verfügung. Mit rt-CGM-Systemen stehen Glukosewerte über 24 Stunden, gemessen meistens in 5-minütigem Abstand, zur Verfügung.

Diese Werte stammen aus einem anderen Kompartiment (Zwischenzellflüssigkeit) als Blutzuckerwerte. Dies bedeutet nicht, dass die Werte ungenau sind, manchmal spiegeln sie viel genauer die aktuelle Glukosestoffwechsellage in der Zelle wider (nach Hypos, Bewegung) im Vergleich zur Blutzuckermessung.

Durch die kontinuierliche Glukosemessung werden Schwankungen in den Glukosekonzentrationen viel besser abgebildet und dargestellt als bei einzelnen Blutzuckermessungen. Lebensstiländerungen, Antidiabetika (oral, s.c) und Insulin bilden die Grundlage der Therapie beim Diabetes mellitus, aber auch bei regelrechter medikamentöser Gabe kommt es je nach Diabetestyp und Diabetesdauer zu mehr oder minder ausgeprägten Glukoseschwankungen. Sie sind bedingt durch fehleingeschätzte Mahlzeiten, körperliche Aktivitäten, Stress, andere Krankheiten und nicht vorhersehbare Faktoren.

Im Sinne einer kontinuierlichen Glukosekontrolle ist eine zeitnahe Kenntnis des aktuellen Glukosewerts und seiner Dynamik eine wichtige Information, um diese optimieren zu können. Voraussetzung dafür ist die richtige Interpretation der Werte.

In der Praxis eingesetzt werden CGM-Systeme, die die Messergebnisse unmittelbar anzeigen, die sogenannten real-time CGM-Systeme (rtCGM). Aufgrund einer physiologischen zeitlichen Verzögerung zwischen Blut- und Gewebeglukosekonzentration kann es vor allem bei raschen Anstiegen und Abfällen im Glukoseverlauf zu Abweichungen zwischen den Messwerten in den beiden Kompartimenten kommen (time lag ca. 5-25 Minuten).

Glukosewerte werden numerisch und grafisch dargestellt, ebenso herstellerabhängige Glukosetrends mit Angabe der Richtung und Änderungsgeschwindigkeit des Glukosewertes.

Zusätzliche Sicherheit bieten einstellbare Alarme und ggf. Voralarme (Hypo- und Hyperglykämien). Bisher mussten alle rt-CGM-Systeme kalibriert werden, seit letztem Jahr steht in Deutschland ein rt-Sensor zur Verfügung der kalibriert werden kann, aber nicht muss (Dexcom G 6).

Messgenauigkeit

Als Parameter für die Messgenauigkeit wird bisher vor allem die mittlere absolute relative Differenz (MARD) angegeben, also die Abweichung der Messwerte gegenüber denen eines Referenzmessgerätes wie einem Handblutzuckermessgerät oder Laborblutzuckermessgerät. Solche Vergleiche sind zweifelsfrei, wenn sowohl das Messgerät als auch das Referenzgerät die Glukosewerte im gleichen Kompartiment messen.

Blutzucker- und Glukosewerte in der Zwischenzellflüssigkeit sind im stabilen Zustand vergleichbar, nicht aber im Anstieg und Abfall, bedingt durch das time-lag. Werden nun zu einem festen Zeitpunkt die Glukosewerte in beiden Kompartimenten verglichen, so können diese physiologisch bedingt differieren.

Dieser in klinischen Studien ermittelte Wert kann durch das verwendete Studienprotokoll und die Auswahl der untersuchten Patienten erheblich beeinflusst werden. Daher sollte die MARD nur als Anhaltspunkt für die Genauigkeit eines CGM-Gerätes betrachtet werden. Belastbarere Aussagen zur Messgüte eines rtCGM-Systems ermöglicht der direkte Vergleich eines rtCGM-Systems zu einem anderen rtCGM-System, zeitgleich bei demselben Patienten gemessen.

• im Glukosebereich von 70-180 mg/dl (3,9-10,0 mmol/l) mehr als 70Prozent,
• im Glukosebereich unter 70 mg/dl (3,9 mmol/l) mehr als 85Prozent,
• im Glukosebereich über 180 mg/dl (10,0 mmol/l) mehr als 80Prozent

• < 70 mg/dl auftreten dürfen, wenn die rt-CGM-Werte > 180 mg/dl liegen,
• > 180 mg/dl auftreten dürfen, wenn die rt-CGM-Werte <70 mg/dl liegen.

Aus meiner Sicht stellt dies eine sinnvolle und erforderliche Ergänzung zur MARD dar, damit auch insbesondere Werte im hypoglykämischen Bereich (< 70 mg/dl) ohne zusätzliche Blutzuckermessung als realistisch und therapierelevant bewertet werden können. Zur Zeit erfüllen nur zwei Systeme diese Kriterien.

Ohne diese Genauigkeit müssen wir Patienten immer wieder darauf hinweisen, dass zusätzliche Blutzuckerkontrollen in diesem Bereich zur Verifizierung erfolgen sollten. Häufig wird dies von den Patienten aber nicht durchgeführt.

Therapiezielerreichung

Individuelle Therapieziele können bei Verwendung von rtCGM-Systemen durch die Zunahme der Qualität der Information und deren Menge (Anzeige des aktuellen Werts, Trendanzeige und Alarme beim Erreichen voreingestellter Grenzwerte) besser erreicht werden. Es gibt eine Reihe von Studien, die unter dauerhafter Anwendung von rtCGM-Systemen eine Reduktion des HbA1c, der Glukosevariabilität, der Hypoglykämiefrequenz, der Hypoglykämiedauer und des Auftretens von schweren Hypoglykämien zeigen konnten.

Es ist wichtig und erforderlich, dass die Patienten die Menge und Qualität der angebotenen Informationen adäquat nutzen und in sinnvolle therapeutische Interventionen umsetzen. Hierfür steht ein Schulungsprogramm zur Verfügung (Spectrum), welches seit letztem Jahr evaluiert wird und damit voraussichtlich erst nächstes Jahr abrechnungsfähig wird.

Indikationen

• Typ-1-Diabetes (ICT, Pumpe)
• Typ-2-Diabetes mit ICT
• insulinpflichtiger Diabetes mit Hypoglykämiewahrnehmungsstörung
• Schwangerschaft mit vorbestehendem insulinpflichtigen Diabetes

rtCGM-Systeme können für sich allein genutzt werden oder in Kombination mit einer Insulinpumpe. Der große Vorteil liegt darin, dass bei bestimmten Pumpen die Insulinzufuhr bei unterschreiten eines zuvor bestimmten Wertes unterbrochen wird bzw. schon bei stark fallender Glukose für ein bestimmte Zeit zur Vermeidung von Hypoglykämien gestoppt wird.

rtCGM ermöglicht somit in Zukunft die Etablierung eines Closed-Loops ("technische Heilung des Diabetes"), d. h., die aktuelle Glukoseinformation wird genutzt, um die Infusionsrate einer Insulinpumpe automatisch an den Glukoseverlauf anzupassen. Dabei kann ein Hybrid closed Loop System automatisch die Basalrate bei erhöhten Glukosewerten anpassen.

Dies ist die Vorstufe eines CE-zertifizierten vollständigen Closed Loop Systems welches in den nächsten Jahr auf den Markt kommen soll. Es ist sehr zu hoffen, dass auch in Deutschland noch in diesem Jahr das System 670 G (Medtronic) in die Versorgung kommt, so wie es in vielen anderen Ländern, auch in Europa, der Fall ist.

Rt-CGM Systeme werden per Applikator ins subkutane Fettgewebe gesetzt. Die Liegezeit beträgt "offiziell", je nach System, bis zu zehn Tage. Es steht zusätzlich ein Sensor zur Verfügung, der im Rahmen eines kleinen chirurgischen Eingriffs unter die Haut gesetzt wird. Durch einen darüber auf der Haut befindlichen abnehmbaren Transmitter wird die Glukosekonzentration in der Gewebeflüssigkeit regelmäßig errechnet und weitergeleitet. Der Sensor verbleibt 180-Tage im Unterhautfettgewebe, wird dann entfernt und ein neuer Sensor wird gelegt (Eversense).

Kostenerstattung

Basierend auf einer positiven Nutzenbewertung durch das IQWiG hat der GBA im Jahr 2016 einen Beschluss veröffentlicht, der eine Kostenübernahme für rtCGM vorsieht, wenn der antragstellende Patient, wie bei Hilfsmitteln notwendig, definierte Kriterien erfüllt. In Abstimmung zwischen Arzt und Patient gilt es eine individuelle Entscheidung zu treffen, ob das individuelle Therapieziel ohne ein rt-CGM System nicht erreicht wird.

Die Verordnung eines rtCGM-Systems kann nur durch einen Facharzt für Innere Medizin, Endokrinologie und Diabetologie oder Facharzt für Innere Medizin, für Allgemeinmedizin oder für Kinder- und Jugendmedizin mit der Anerkennung "Diabetologe DDG" bzw. mit vergleichbarer Qualifikation durch die jeweilige Landesärztekammer oder Fachärzte für Kinder- und Jugendmedizin mit der Anerkennung Kinderendokrinologie und -diabetologie erfolgen.

Die Umsetzung des GBA-Beschlusses in der Realität ist in den verschiedenen KV-Bereichen verschieden, vor allem weil einheitlichen MDK-Richtlinien fehlen.

Intermittent-scanning CGM (iscCGM)

Aktuell sind zwei Systeme des gleichen Herstellers (Freestyle libre und Freestyle libre 2) auf dem deutschen Markt verfügbar. Bei dem iscCGM (Flash-Glukose-Monitoring) wird das Lesegerät zum Anzeigen/Auslesen der Messwerte in die Nähe des Sensors gehalten. Die Anzeige des aktuellen Glukosewertes erfordert also die aktive Handlung des Patienten. Nach dem Scannen werden der aktuelle Glukosewert, der Trendpfeil und retrospektiv die kontinuierlichen Glukosedaten der letzten acht Stunden angezeigt.

Eine neue Generation des isc-CGM gibt die Möglichkeit Hyper-und Hypoglykämiealarme einzustellen. Messtechnisch betrachtet ist iscCGM eine CGM-Methode, die auf einer elektrochemischen Nadelsensortechnologie beruht. Die Herstellung dieser Sensoren erfolgt so standartisiert, dass eine Kalibration schon bei der Herstellung möglich ist und keine weitere Kalibrierung durch den Patienten erfolgen muss, aber auch nicht kann.

Messgenauigkeit

Vergleichbar mit der Situation bei rtCGM-Systemen gibt es für die Beurteilung der Messgüte von iscCGM-Systemen keine etablierten Standards wie bei der Blutzuckermessung. Hinsichtlich der Genauigkeit sollten die gleichen FDA Kriterien wie bei rt-CGM Systemen neben der MARD angestrebt werden, denn genauso wie beim rt-CGM lässt die Güte der Genauigkeit im Bereich unter 70 mg/dl noch zu wünschen übrig.

Gerade da diese Systeme zunehmend auch im Bereich des Typ 2 Diabetes mit ICT-Therapie eingesetzt wird, muss bei der neuen Generation sehr genau überlegt werden, ob der Einsatz von Hypoalarmen sinnhaftig ist und auf welcher Stufe er eingestellt werden soll. So können unnötige Beunruhigungen von Patienten mit Typ 2 aufgrund von unberechtigten Alarmen im hypoglykämischen Bereich vermeiden werden.

In diesem Zusammenhang sei darauf hingewiesen, dass ca. 30 Prozent der gesunden Menschen Werte zwischen 70 bis 54 mg/dl haben. Werte in diesem Bereich müssen also nicht unbedingt eine therapeutische Konsequenz aufwiesen, gerade im Hinblick auf die Alarmeinstellmöglichkeiten beim isc-CGM 2 Gerät.

Kostenerstattung

Bisher hatten die verfügbaren iscCGM Systeme keine Hilfsmittelnummer und fielen nicht unter den GBA-Beschluss. Viele Krankenkassen haben eine Kostenübernahme auf freiwilliger Basis in ihre Statuten aufgenommen. Das Freestyle libre 2 wurde aktuell ins Hilfsmittelverzeichnis aufgenommen und fällt daher zukünftig unter den GBA-Beschluss für rt-CGM-Systeme.

Sicherheitsfragen/Nebenwirkungen

Wie bei rtCGM gibt es Sicherheitsaspekte, die bei der Nutzung von iscCGM zu beachten sind (s. o.). Auch bei diesem System sollen Patienten entsprechend den Vorgaben in der Bedienungsanleitung (z. B. im Fall von Hypoglykämiesymptomen, unerklärlichen Werten, schnellen Glukoseveränderungen) eine Blutzuckermessung durchführen, unabhängig davon, was das iscCGM-System anzeigt.

Bedingt durch das Tragen der auf die Haut aufgeklebten Glukosesensoren über viele Tage hinweg kann es an diesen Stellen zu Hautreaktionen kommen, dies betrifft grundsätzlich alle kontinuierlichen Glukosemesssysteme wie auch Patch-Pumpen. Dabei reicht die Art der Reaktion von nur störenden Hautirritationen bis zur Entwicklung von Kontaktekzemen.

Diese allergische Reaktion ist nicht nur eine erhebliche akute Beeinträchtigung, sondern blockiert die weitere Nutzung dieses Systems und kann auch bei Nutzung anderer technischer Systeme (z. B. einer Patch-Insulinpumpe) zu Begleitreaktionen auf die verwendeten Pflaster führen. Erfreulicherweise hat der Hersteller der Freestyle-libre-Produkte (Abbott) angekündigt, dass IBOA (Isobornylacrylat) als potentieller Auslöser allergischer Reaktionen noch in diesem Jahr aus den Produkten vollständig verbannt wird.

Einsatz bei verschiedenen Patientengruppen

Eingesetzt werden kann auf Kosten der Krankenkassen iscCGM dauerhaft bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, die eine ICT oder CSII-Therapie durchführen. Es ist aber in Zukunft auch denkbar, dass es intermittierend im Bereich des Prädiabetes, der oralen/GLP 1 Therapie und der CT/BOT-Therapie beim Typ 2 aus didaktischen Gründen im Rahmen des Empowerments Anwendung finden könnte. Aufgrund der günstigen Preissituation des Produktes sehe ich hier gute Möglichkeiten.

Schulung

Für iscCGM gibt es das Schulungsprogramm flash. flash wurde erfolgreich evaluiert und publiziert. Es wurde von der DDG gerade als Schulungsprogramm anerkannt. Es folgt die Einreichung beim Bundesversicherungsamt zur Zertifizierung. Nach Abschluss des Verfahrens kann es dann in den einzelnen KV-Bezirken noch in diesem Jahr in die Abrechenbarkeit übernommen werden

Ausblick

Das kontinuierliche Glukosemonitoring gewinnt rasant an Bedeutung aufgrund der Vorteile der permanenten Verfügbarkeit von Glukosedaten und der Reduktion bis Verhinderung von Hypoglykämien und Glukoseschwankungen sowohl in der Prävention des Diabetes mellitus, wie auch in der Therapie des Diabetes mellitus.

Mit rtCGM ist eine automatisierte Insulinabgabe möglich. In Zukunft wird es zusätzliche Computerlösungen geben, bei denen der Patient per App den Computer mit biometrischen Daten versorgt, wie Alter, Diabetesdauer, Größe, Body-Mass-Index (BMI) usw. In der Computerbibliothek befinden sich hinterlegte Datenbanken zu Mahlzeiten, therapeutischen Leitlinien und zur Wirkung verschiedener Pharmaka. Der Patient gibt über die App nun seine Alltagsdaten ein, wie Mahlzeiten, Insulindosis, körperliche Aktivität usw. Ergänzt werden die Computerdaten durch CGM-Werte.

Aus all diesen Daten wird es dann eine Handlungsempfehlung geben, die der Patient nutzen kann, aber nicht muss. Das verändert dann natürlich auch die Aufgabenfelder der Diabetesteams im Sinne einer optimalen Unterstützung bei der Behandlung ihrer Patienten, denn auf diese kann nie verzichtet werden.

Erschienen in: Diabetes-Forum, 2019; 18 (6) Seite 11-16