Drei auf dem ADA-Kongress präsentierte Phase-III-Studien belegen: Der orale GLP-1-Rezeptor-Agonist Orforglipron senkt den HbA1c-Wert und das Körpergewicht bei Typ-2-Diabetes stärker als orales Semaglutid, Dapagliflozin und Placebo. Lilly hat in über 40 Ländern Zulassungsanträge eingereicht.

Das Unternehmen Eli Lilly hat auf den 86. Scientific Sessions der American Diabetes Association (ADA) detaillierte Ergebnisse aus drei Phase-III-Studien des ACHIEVE-Programms vorgestellt. Untersucht wurde Orforglipron, ein oraler GLP-1-Rezeptor-Agonist, der ohne Einschränkungen bei der Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme eingenommen werden kann. In allen drei Studien zeigte der Wirkstoff gegenüber den jeweiligen Vergleichstherapien eine überlegene HbA1c-Reduktion und einen stärkeren Gewichtsverlust bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes.

ACHIEVE-3: Erster direkter Vergleich zweier oraler GLP-1-Agonisten

ACHIEVE-3 lieferte erstmals Head-to-Head-Daten zu zwei oralen GLP-1-Rezeptor-Agonisten in einer Phase-III-Studie. Orforglipron (9 mg und 17,2 mg) übertraf orales Semaglutid (7 mg und 14 mg) beim primären und allen wichtigen sekundären Endpunkten.

Nach 52 Wochen sank der HbA1c-Wert unter Orforglipron im Mittel um 1,9 % (9 mg) bzw. 2,2 % (17,2 mg), gegenüber 1,1 % und 1,4 % unter oralem Semaglutid. Im Vergleich der höchsten Dosierungen entspricht das einer um 57,1 % größeren relativen Reduktion. Unter Orforglipron 17,2 mg erreichten 37,1 % der Teilnehmenden einen HbA1c-Wert unter 5,7 % – dem Schwellenwert für normalen Blutzucker – gegenüber 12,5 % unter Semaglutid 14 mg.

Auch beim Körpergewicht zeigte Orforglipron deutliche Vorteile: Der mittlere Gewichtsverlust betrug 6,6 kg (9 mg) bzw. 8,9 kg (17,2 mg) gegenüber 3,6 kg und 5,0 kg unter Semaglutid – ein um 73,6 % größerer relativer Gewichtsverlust im Vergleich der höchsten Dosierungen.

Dr. Julio Rosenstock, klinischer Professor für Medizin am University of Texas Southwestern Medical Center und leitender Prüfarzt von ACHIEVE-3, ordnete die Ergebnisse wie folgt ein: „ACHIEVE-3 liefert die ersten Head-to-Head-Daten zu oralen GLP-1-Rezeptor-Agonisten bei Typ-2-Diabetes – Orforglipron zeigte größere HbA1c- und Gewichtsreduktionen als orales Semaglutid, das in zugelassenen Diabetes-Dosierungen geprüft wurde. Die Wirksamkeit wird durch ACHIEVE-2 und ACHIEVE-5 bestätigt und belegt einen konsistenten und robusten Behandlungseffekt über ein breites Spektrum von Menschen mit Typ-2-Diabetes. Diese Ergebnisse unterstützen einen möglichen Paradigmenwechsel hin zum frühzeitigen Einsatz von oralen GLP-1-Rezeptor-Agonisten wie Orforglipron als Grundlage der Typ-2-Diabetes-Therapie."

ACHIEVE-2 und ACHIEVE-5: Überlegenheit gegenüber SGLT-2-Inhibitor und Placebo

In ACHIEVE-2 wurde Orforglipron mit dem SGLT-2-Inhibitor Dapagliflozin verglichen. Nach 40 Wochen sank der HbA1c-Wert ausgehend von einem mittleren Ausgangswert von 8,1 % unter der höchsten Orforglipron-Dosis um bis zu 1,7 %, gegenüber 0,8 % unter Dapagliflozin. 68,6 % der Teilnehmenden unter Orforglipron 17,2 mg erreichten einen HbA1c-Wert von \leq 6,5 %, gegenüber 21,6 % unter Dapagliflozin. Der Gewichtsverlust betrug je nach Dosierung zwischen 3,2 kg und 6,8 kg, unter Dapagliflozin 2,7 kg.

ACHIEVE-5 untersuchte Orforglipron als Zusatztherapie zu titriertem Insulin glargin. Gegenüber Placebo zeigte Orforglipron nach 40 Wochen eine deutlich stärkere HbA1c-Senkung: bis zu 2,1 % gegenüber 0,8 % unter Placebo, ausgehend von einem mittleren Ausgangswert von 8,5 %. 69,1 % der Teilnehmenden unter Orforglipron 9 mg erreichten einen HbA1c-Wert von \leq 6,5 %, gegenüber 11,1 % unter Placebo. Das Körpergewicht sank je nach Dosierung um 2,2 kg bis 5,2 kg, während es unter Placebo leicht anstieg.

Kardiovaskuläre Risikofaktoren und Verträglichkeit

In allen drei Studien verbesserte Orforglipron klinisch bedeutsam wichtige kardiovaskuläre Risikofaktoren, darunter Non-HDL-, HDL- und VLDL-Cholesterin, Gesamtcholesterin, systolischer Blutdruck sowie Triglyzeride.

Das Sicherheitsprofil war konsistent mit früheren Studien. Häufigste unerwünschte Ereignisse waren gastrointestinaler Natur: Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Dyspepsie und verminderter Appetit. Die Abbruchraten aufgrund unerwünschter Ereignisse lagen in ACHIEVE-3 bei 8,7 % bzw. 9,7 % für Orforglipron gegenüber 4,5 % und 4,9 % für orales Semaglutid; in ACHIEVE-2 zwischen 9,2 % und 12,4 % gegenüber 1,2 % für Dapagliflozin; in ACHIEVE-5 zwischen 3,6 % und 9,6 % gegenüber 3,6 % für Placebo.

Thomas Seck, Senior Vice President Product Development bei Lilly Cardiometabolic Health, fasste die Gesamtbewertung zusammen: „Betrachtet man das gesamte ACHIEVE-Programm, zeigte Orforglipron konsistent eine überlegene HbA1c-Kontrolle und einen überlegenen Gewichtsverlust – das gibt uns echte Zuversicht in das, was Orforglipron für Patientinnen und Patienten leisten kann." Für Menschen mit Typ-2-Diabetes, die eine orale Therapie ohne Einnahmeeinschränkungen wünschen, sieht Seck in Orforglipron das Potenzial einer attraktiven Erstlinientherapieoption in der Primärversorgung.

Zulassungsanträge in über 40 Ländern

Lilly hat für Orforglipron in mehr als 40 Ländern Zulassungsanträge für die Indikationen Adipositas und Typ-2-Diabetes eingereicht, darunter die EU, das Vereinigte Königreich, China und Japan. Die Einreichung für Typ-2-Diabetes in den USA ist für das zweite Quartal geplant. Die Studienergebnisse von ACHIEVE-3 wurden in The Lancet publiziert, ACHIEVE-2 und ACHIEVE-5 in The Lancet bzw. JAMA.

von Redaktion diabetologie-online
mit Materialien von Lilly