Die Europäische Kommission hat die Zulassung für Brolucizumab (Beovu) zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems (DMÖ) erteilt, so eine Pressemitteilung von Novartis. [4] Die Zulassung für die Indikation DMÖ basiert auf den 1-Jahres-Daten aus den beiden Phase-III-Studien KITE und KESTREL, in denen 6 mg Brolucizumab den primären Endpunkt der Nicht-Unterlegenheit in Bezug auf die Veränderung der bestkorrigierten Sehschärfe (Best Corrected Visual Acuity; BCVA) ab Baseline gegenüber 2 mg Aflibercept im ersten Jahr erreichte, heißt es in der Pressemeldung weiter. [1]

Zudem zeige der VEGF-Inhibitor Brolucizumab in den Studien Potenzial, mit weniger Injektionen bei mehr Patientinnen und Patienten intraretinale (IRF) und/oder subretinale Flüssigkeit (SRF), deren Zunahme einen zentralen Marker für die Krankheitsaktivität darstellt, zu reduzieren. [1, 5-7] Dies könnte dazu beitragen, einen hohen medizinischen Bedarf zu decken: DMÖ-Patientinnen und Patienten hätten unter anderem aufgrund bestehender Komorbiditäten oft Schwierigkeiten, ihre Therapie einzuhalten bzw. würden diese vorzeitig abbrechen. [8, 9] Patientenindividuelle Injektionsintervalle könnten dazu beitragen, die Therapielast für Betroffene mit DMÖ zu senken. [9] In Deutschland sind ca. 6 % der rund 7 Millionen Menschen mit Diabetes von einem DMÖ betroffen, erklärt Novartis. [10, 11]

Novartis zufolge ist das diabetische Makulaödem die zweite Indikation, für die die Europäische Kommission eine Zulassung für Brolucizumab erteilt hat. Der Wirkstoff sei erstmals 2020 in der EU zur Behandlung erwachsener Patientinnen und Patienten mit neovaskulärer („feuchter“) altersabhängiger Makuladegeneration (nAMD) auf den Markt gekommen. [4]

„Die neue Zulassung für Brolucizumab in der Indikation DMÖ ist ein weiterer wichtiger Meilenstein in der Behandlung dieser belastenden Erkrankung und unterstreicht das langjährige Engagement von Novartis im Bereich Ophthalmologie“, sagte Dr. Ulrika Fröbel, Franchise Head Ophthalmologie, Novartis Pharma GmbH.

Vor rund 15 Jahren hatte Novartis nach eigenen Angaben mit der Markteinführung von Ranibizumab in der EU den Weg für die Etablierung der VEGF-Inhibitoren, die heute immer noch die Standardtherapie bei der Behandlung von nAMD und DMÖ darstellen, bereitet.

Nicht-Unterlegenheit in Bezug auf Visusgewinn

Die nun erteilte EU-Zulassung für Brolucizumab zur Behandlung des DMÖ basiert auf den 1-Jahres-Daten aus den Phase-III-Studien KITE und KESTREL, die die Wirksamkeit und Sicherheit von 6 mg Brolucizumab im Vergleich zu 2 mg Aflibercept bei Patientinnen und Patienten mit einer Visusbeeinträchtigung infolge eines DMÖ untersuchten, so das Pharmaunternehmen. In beiden zulassungsrelevanten Studien seien der primäre Endpunkt der Nichtunterlegenheit (Veränderung der BCVA ab Baseline) gegenüber Aflibercept im ersten Jahr erreicht worden. Novartis weiter: In der KITE-Studie lagen die durchschnittlichen Visusgewinne bei 10,6 Buchstaben unter Broluzicumab bzw. 9,4 Buchstaben unter Aflibercept (p < 0.001). In der Studie KESTREL betrug der durchschnittliche Visusgewinn bei Patientinnen und Patienten unter 6 mg Brolucizumab insgesamt 9,2 Buchstaben versus 10,5 Buchstaben unter 2 mg Aflibercept. [1]

Im Anschluss an die Aufdosierungsphase, die insgesamt fünf Injektionsdosen Brolucizumab in einem Abstand von je 6 Wochen beinhaltete, konnten behandelnde Ärztinnen und Ärzte die Behandlung patientenindividuell je nach Ausmaß der jeweiligen Krankheitsaktivität anpassen, berichtet Novartis. Dazu gehörten unter anderem die Bestimmung des Visus und flüssigkeitsbezogener Parameter. Wie es in der Pressemeldung heißt, wurden in beiden Studien die mit Brolucizumab behandelten Patientinnen und Patienten nach den ersten fünf Dosen (Wochen 0, 6, 12, 18 und 24) alle 12 Wochen behandelt, mit der Option, das Dosierungsintervall, basierend auf der Krankheitsaktivität, auf 8 Wochen anzupassen. [1] Die Patientinnen und Patienten in den Aflibercept-Armen wurden entsprechend der Fachinformation während der Aufdosierungsphase alle 4 Wochen und mit insgesamt 5 Injektionen und anschließend alle 8 Wochen behandelt.

Konsequente Flüssigkeitskontrolle, längere Behandlungsintervalle

In beiden Zulassungsstudien blieben nach der Aufdosierungsphase mehr als die Hälfte der Patientinnen und Patienten (50,3 % in der KITE- und 55,1 % in der KESTREL-Studie) unter 6 mg Brolucizumab bis Woche 52 bei einem 12-wöchigen Injektionsintervall. Die Dosierung von Aflibercept wurde im Anschluss an die Upload-Phase entsprechend der geltenden Fachinformation an ein Injektionsintervall von 8 Wochen angepasst, [1] so die Angaben des Pharmaunternehmens.

Insgesamt wies ein zahlenmäßig geringerer Anteil der mit Brolucizumab behandelten Augen in Woche 52 IRF und/oder SRF auf im Vergleich zu den mit Aflibercept behandelten Augen (in der KITE-Studie 54,2 % im 6-mg-Brolucizumab-Arm versus 72,9 % in der mit Aflibercept behandelten Studiengruppe; in der KESTREL-Studie 60,3 % unter 6 mg Brolucizumab versus 73,3 % unter 2 mg Aflibercept). Auch hinsichtlich der flüssigkeitsbezogenen sekundären Endpunkte kam es unter 6 mg Brolucizumab im ersten Jahr zu einer stärkeren Verringerung der zentralen Netzhautdicke (Central Subfield Thickness; CST) im Vergleich zu Aflibercept, [1] so die Pressemeldung.

Insgesamt gute Verträglichkeit in den Zulassungsstudien

Brolucizumab habe insgesamt ein günstiges Sicherheitsprofil gezeigt. Die häufigsten okularen und nicht-okularen unerwünschten Ereignisse (≥ 5 %) in der KITE- und KESTREL-Studie seien konjunktivale Blutungen, Nasopharyngitis und Hypertonie gewesen. In der KITE-Studie seien die Raten für intraokulare Entzündungen (Intraocular Inflammation; IOI) unter 6 mg Brolucizumab und 2 mg Aflibercept gleich hoch gewesen (1,7 %), und es sei keine retinale Vaskulitis berichtet worden. Die IOI-Raten betrugen laut Novartis in der KESTREL-Studie 3,7 % für 6 mg Brolucizumab (einschließlich 0,5 % retinaler Vaskulitis) und 0,5 % für 2 mg Aflibercept. [1] Retinale vaskuläre Gefäßverschlüsse (Retinal Vascular Occlusion; RO) wurden in der KITE-Studie für Brolucizumab und Aflibercept (jeweils 0,6 %) sowie in der KESTREL-Studie für 6 mg Brolucizumab (0,5 %) berichtet. Die meisten unerwünschten Ereignisse waren mild bis moderat, handhabbar und klangen wieder ab [1], so Novartis weiter.

„Die Zulassungsstudien KITE und KESTREL weisen nach, dass Brolucizumab als Anti-VEGF-Medikament eine wichtige Behandlungsoption bei der DMÖ-Therapie darstellen kann. Die geringere Anzahl an Injektionen und die überzeugende Flüssigkeitsreduktion können die Therapieadhärenz der Patientinnen und Patienten potenziell steigern und damit positiven Einfluss auf die Visusergebnisse haben“, verdeutlichte Dr. Ulrika Fröbel, Franchise Head Ophthalmologie, Novartis Pharma GmbH, abschließend.

Über die Studien KITE und KESTREL

KITE und KESTREL sind zwei zweijährige, internationale, randomisierte, doppelverblindete Phase-III-Studien zum Vergleich der Sicherheit und Wirksamkeit von 6 mg Brolucizumab und 2 mg Aflibercept bei der Behandlung von Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems. [12, 13] In die beiden Studien wurden insgesamt 926 Patientinnen und Patienten in 36 Ländern eingeschlossen. In der jeweiligen Aufdosierungsphase wurden die Patientinnen und Patienten in den Brolucizumab-Armen in beiden Studien alle 6 Wochen mit insgesamt 5 Injektionen behandelt; die Patientinnen und Patienten in den Aflibercept-Armen wurden alle 4 Wochen und mit insgesamt 5 Injektionen behandelt, entsprechend der Fachinformation. [12, 13]

Nach der Aufdosierungsphase wurden die Patientinnen und Patienten in den Brolucizumab-Armen anschließend alle 12 Wochen behandelt, wobei diejenigen, die eine Krankheitsaktivität aufwiesen, auf eine Dosierung alle 8 Wochen umgestellt wurden und bis zum Studienende auf diesem Behandlungsintervall verblieben. [12, 13]
Über das diabetische Makulaödem (DMÖ)
Das diabetische Makulaödem (DMÖ) ist die häufigste Erblindungsursache bei Erwachsenen in Industrieländern und betrifft 12 % der Menschen mit Typ-1-Diabetes und 28 % der Menschen mit Typ-2-Diabetes.3 Durch einen dauerhaft zu hohen Blutzuckerspiegel im Zusammenhang mit Diabetes kommt es zu strukturellen Veränderungen kleiner Blutgefäße im Auge und einer Ischämie-induzierten übermäßigen Ausschüttung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (Vascular Endothelial Growth Factor; VEGF), einem Protein, welches das Wachstum von Blutgefäßen stimuliert. [3, 14, 15] VEGF ist außerdem an einer erhöhten Gefäßdurchlässigkeit beteiligt. [16] Die aus der vermehrten Durchlässigkeit der makulanahen Gefäße resultierende Flüssigkeitsansammlung (bekannt als Ödem) in der Makula kann zum Sehverlust führen. [3, 14, 15] Im Zentrum der Makula liegt die Fovea, der Bereich des schärfsten zentralen Sehens. [14] Zu den frühen Symptomen eines DMÖ gehören verschwommenes oder wellenförmiges zentrales Sehen und eine verzerrte Farbwahrnehmung, allerdings kann die Krankheit in frühen Stadien auch ohne Symptome fortschreiten. [14, 17]
Über Brolucizumab
Außer zur Behandlung erwachsener Patientinnen und Patienten, die eine Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetesbedingten Makulaödems aufweisen, ist Brolucizumab (RTH258) auch für die Therapie der neovaskulären (feuchten) altersabhängigen Makuladegeneration (nAMD) derzeit in 70 Ländern zugelassen, darunter in den Vereinigten Staaten von Amerika, der EU, Großbritannien, Japan, Kanada und Australien. [18–22]

Quellen
1. Brown DM et al. KESTREL and KITE: 52-week results from two Phase III pivotal trials of brolucizumab for diabetic macular edema. Am J Ophthalmol. 2022 Jan 13;S0002-9394(22)00006-X. https://doi.org/10.1016/j.ajo.2022.01.004.
2. Schmidt-Erfurth U et al. Guidelines for the management of diabetic macular edema by the European Society of Retina Specialists (EURETINA). Ophthalmologica. 2017;237:185–222.
3. Romero-Aroca P. Managing diabetic macular edema: The leading cause of diabetes blindness. World J Diabetes. 2011;2(6):98–104.
4. Fachinformation Beovu, Stand: März 2022.
5. Ziemssen F et al. Stellungnahme der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft (DOG), der Retinologischen Gesellschaft und des Berufsverbandes der Augenärzte (BVA) in Deutschland: Therapie des diabetischen Makulaödems. Abrufbar unter: https://www.dog.org/wp-content/uploads/2013/03/DMO%CC%88-Stellungnahme-Version-Langversion_zur-Konsentierung_final-9-19.pdf. Letzter Zugriff: April 2022.
6. Chung YR, et al. Role of Inflammation in Classification of Diabetic Macular Edema by Optical Coherence Tomography. J Diabetes Res. 2019:8164250.
7. Kang SW, Park CY, Ham D-I. The correlation between fluorescein angiographic and optical coherence tomographic features in clinically significant diabetic macular edema. Am J Ophthalmol. 2004;137(2):313–322.
8. Weiss M et al. Compliance and adherence of patients with diabetic macular edema to intravitreal anti-vascular endothelial growth factor therapy in daily practice. In: Retina, Vol. 38, Nr. 12: S. 2293–2300.
9. Sivaprasad S et al. Impact of injection therapy on retinal patients with diabetic macular edema or retinal vein occlusion. Clin Ophthalmol. 2016; 10: 939–946.
10. Nationale Diabetes-Surveillance am Robert Koch-Institut (2019) Diabetes in Deutschland – Bericht der Nationalen Diabetes-Surveillance 2019. Robert Koch-Institut, Berlin.
11. Initiativgruppe „Früherkennung diabetischer Augenerkrankungen“ und Arbeitsgemeinschaft „Diabetes & Auge“ der Deutschen Diabetes-Gesellschaft. Stadieneinteilung und Therapie der diabetischen Retinopathie und Makulopathie. Report Nr. 6 (2021). Abrufbar unter: IFdA_Broschuere_2021_download_Kopie_2.pdf (deutsche-diabetes-gesellschaft.de) Letzter Zugriff: April 2022.
12. Data on file. KESTREL clinical trial protocol (CRTH258B2301). Novartis, 2021; Novartis Pharma GmbH, Roonstr. 25, D-90429 Nürnberg.
13. Data on file. KITE clinical trial protocol (CRTH258B2302). Novartis, 2021; Novartis Pharma GmbH, Roonstr. 25, D-90429 Nürnberg.
14. National Eye Institute. Macular Edema. Abrufbar unter: https://www.nei.nih.gov/learn-about-eye-health/eye-conditions-and-diseases/macular-edema. Letzter Zugriff: April 2022.
15. Nentwich MM et al. Stadieneinteilung und Therapie der diabetischen Retinopathie und Makulopathie. Z. prakt. Augenheilkd. 2010, 31: 491-499.
16. Lally RD et al. Vascular endothelial growth factor and diabetic macular edema. Surv Ophthalmol. Nov-Dec 2016;61(6):759-768. Epub 2016 Apr 1.
17. National Eye Institute. Diabetic Retinopathy. Abrufbar unter: https://www.nei.nih.gov/learn-about-eye-health/eye-conditions-and-diseases/diabetic-retinopathy. Letzter Zugriff: April 2022.
18. Beovu [US prescribing information] East Hanover, NJ. Novartis Pharmaceuticals Corp, 2020.
19. Beovu [summary of product characteristics] Basel, Switzerland. Novartis, 2020.
20. Pharma Japan. National Health Insurance Pricing. Abrufbar unter: https://pj.jiho.jp/sites/default/files/pj/document/2020/05/New%20Drugs%20to%20Be%20Added%20to%20N HI%20Price%20List%20on%20May%2020_1.pdf. Letzter Zugriff: April 2022.
21. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. CADTH Canadian Drug Expert Committee Recommendation. Abrufbar unter: https://cadth.ca/sites/default/files/cdr/complete/SR0632%20Beovu%20- %20CDEC%20Final%20Recommendation%20%E2%80%93%20May%2025%2C%202020_for%20posting .pdf. Letzter Zugriff: April 2022.
22. Beovu [prescription medicine decision summary] Australia. Novartis, 2020.

Quelle: Novartis Pharma GmbH | Redaktion