Typ-2-Diabetes und die "Metabolische Dysfunktion-assoziierte steatotische Lebererkrankung" (MASLD) treten oft gemeinsam auf, doch die Mechanismen sind unklar. Eine Studie des DZD-Partners Deutsches Diabetes-Zentrum (DDZ), publiziert in Diabetes Care, legt nahe, dass Glukagon eine Schlüsselrolle spielt: Menschen mit neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes zeigen nach Mahlzeiten stark erhöhte Glukagonspiegel, die mit einer Fettleber verknüpft sind.
Während Insulin als blutzuckersenkendes Hormon weithin bekannt ist, steht sein Gegenspieler Glukagon deutlich seltener im Fokus der Forschung. Gebildet wird es in den Alpha-Zellen der Bauchspeicheldrüse. Seine zentrale Aufgabe besteht unter anderem darin, den Blutzuckerspiegel in Nüchternphasen stabil zu halten. Dazu stimuliert Glukagon die Leber, gespeicherte Glukose freizusetzen und neue Glukose zu bilden.
Darüber hinaus beeinflusst das Hormon zahlreiche weitere Stoffwechselprozesse. So fördert es unter anderem den Fettabbau in der Leber und spielt eine wichtige Rolle beim Aminosäurestoffwechsel. Vor diesem Hintergrund erscheint es zunächst widersprüchlich, dass Menschen mit Typ-2-Diabetes häufig sowohl erhöhte Glukagonspiegel als auch eine ausgeprägte Fettleber aufweisen. Mit diesem scheinbaren Paradox hat sich ein Team um Professor Michael Roden befasst [1]. Der DZD-Vorstand ist wissenschaftlicher Geschäftsführer und Sprecher des Vorstands des Deutschen Diabetes-Zentrums (DDZ) sowie Direktor der Klinik für Endokrinologie und Diabetologie am Universitätsklinikum Düsseldorf.
Umfassende Studie mit modernsten Messverfahren
In ihrer Studie haben die Forschenden 50 Personen mit neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes untersucht sowie 50 stoffwechselgesunde Kontrollpersonen eingeschlossen. Grundlage waren Daten von Teilnehmenden der Deutschen Diabetes Studie (GDS) – die größte laufende Studie zu neu diagnostiziertem Diabetes bei Erwachsenen in Europa. Das Studiendesign wurde so gewählt, dass beide Gruppen hinsichtlich ihres Alters, Geschlechts und Körpergewichts vergleichbar waren. Der Stoffwechsel der Teilnehmenden wurde umfassend charakterisiert. Mithilfe von Magnetresonanzspektroskopie bestimmten die Wissenschaftler den Fettgehalt der Leber präzise. Zusätzlich wurden die Insulinempfindlichkeit der verschiedenen Gewebe, die Fettverteilung im Körper sowie zahlreiche Stoffwechselparameter erfasst. Um die Hormonreaktionen nach einer Mahlzeit zu untersuchen, erhielten die Probanden eine standardisierte Trinkmahlzeit. Anschließend wurden über mehrere Stunden hinweg wiederholt Blutproben entnommen, um Glukagon, Insulin, Aminosäuren und freie Fettsäuren zu messen.
Bereits früh im Krankheitsverlauf deutlich erhöhte Glukagonwerte
Die Ergebnisse zeigten zunächst die bekannten Stoffwechselveränderungen bei Typ-2-Diabetes. Menschen in dieser Gruppe wiesen eine geringere Insulinsensitivität und einen deutlich höheren Leberfettgehalt auf als die stoffwechselgesunden Kontrollpersonen.
Darüber hinaus fanden die Forschenden jedoch erhebliche Unterschiede bei den Glukagonspiegeln im Blut. Bereits im Nüchternzustand lagen die Konzentrationen bei den Personen mit Diabetes rund 30 Prozent höher. Noch ausgeprägter war der Unterschied nach der Mahlzeit: Die frühen Glukagonanstiege fielen bei den Menschen mit Typ-2-Diabetes etwa 75 Prozent stärker aus als bei den Kontrollpersonen.
Damit bestätigt die Studie, dass Störungen der Glukagonregulation bereits sehr früh im Verlauf des Typ-2-Diabetes nicht erst nach vielen Jahren Erkrankungsdauer auftreten.
Fettleber scheint wichtiger zu sein als Diabetes allein
Besonders interessant war die Frage, ob die erhöhten Glukagonwerte eher mit dem Diabetes selbst oder mit dem Vorliegen einer Fettleber zusammenhängen. Die Analysen ergaben, dass erhöhte Nüchternwerte vor allem mit dem Vorliegen einer Fettleber verbunden waren. Das Vorliegen eines Typ-2-Diabetes allein erklärte diesen Zusammenhang nicht.
Noch deutlicher zeigte sich die Verbindung nach einer Mahlzeit. Bei Menschen mit Typ-2-Diabetes stiegen die Glukagonwerte mit zunehmendem Leberfettgehalt an. Bei den stoffwechselgesunden Teilnehmenden ließ sich ein solcher Effekt nicht beobachten. Besonders hohe Werte fanden sich demnach bei Personen, die sowohl an Typ-2-Diabetes als auch an einer Fettleber erkrankt sind. In dieser Gruppe lagen die frühen Glukagonanstiege nach der Mahlzeit rund 47 Prozent höher als bei Menschen mit Diabetes ohne Fettlebererkrankung.
Zusammenhang, aber kein Beweis für Ursache und Wirkung
Die Ergebnisse sprechen für eine enge Verbindung zwischen Leberverfettung und gestörter Glukagonregulation. Dennoch warnen die Autorinnen und Autoren vor einer vorschnellen Interpretation der Daten. Da es sich um eine Querschnittsuntersuchung handelt, lassen sich keine Aussagen über Ursache und Wirkung treffen. Die Studie kann lediglich zeigen, dass beide Phänomene gemeinsam auftreten. Ob eine Fettleber tatsächlich die erhöhten Glukagonspiegel verursacht oder ob beide Veränderungen gemeinsam durch andere Stoffwechselstörungen ausgelöst werden, ist derzeit offen. Die Befunde liefern aber neue Hypothesen für künftige Forschungsarbeiten.
Hinweise auf eine gestörte Leber-Glukagon-Achse
In den vergangenen Jahren hatten Forschende vielfach vermutet, dass bestimmte Aminosäuren, die in der Leber abgebaut werden, eine zentrale Rolle bei der Verstärkung der Glukagonausschüttung spielen könnten. Auch freie Fettsäuren wurden als mögliche Auslöser diskutiert. Nach diesem Konzept der sogenannten Leber-Alpha-Zell-Achse beeinflussen sich Leber und Alpha-Zellen (A-Zellen) der Bauchspeicheldrüse gegenseitig. A-Zellen sind spezialisierte Zellen der Bauchspeicheldrüse, die in den Langerhans-Inseln vorkommen. Sie produzieren Glukagon.
Aminosäuren und Fettsäuren erklären die Beobachtungen nicht
Die aktuelle Untersuchung spricht jedoch gegen diese Erklärung. Zwar fanden sich bei Teilnehmenden mit Fettleber teilweise erhöhte Konzentrationen einzelner Stoffwechselprodukte. In sogenannten statistischen Mediationsanalysen zeigte sich jedoch keine Vermittlung des Zusammenhangs zwischen Leberfett und Glukagonwerten durch Aminosäuren oder freie Fettsäuren. Damit rückt die Suche nach anderen Mechanismen in den Vordergrund.
Leber von Menschen mit Typ-2-Diabetes könnte eine Glukagonresistenz entwickelt haben
Auch eine weitere biologische Erklärung für die Ergebnisse wurde diskutiert. Normalerweise reagiert die Leber auf Glukagon mit einer gesteigerten Verwertung bestimmter Nährstoffe wie Amino- und Fettsäuren. Bei einer Fettleber im Zusammenhang mit Typ-2-Diabetes scheint dieser Mechanismus möglicherweise abgeschwächt zu sein, was auf die Entwicklung einer sogenannten Glukagonresistenz hindeuten könnte.
Die Bauchspeicheldrüse würde dann möglicherweise versuchen, die verminderte Wirkung durch eine verstärkte Glukagonfreisetzung auszugleichen.
Die Autorinnen und Autoren betonen jedoch, dass ihre Studie nicht direkt eine Glukagonresistenz der Leber nachweisen könne. Die Daten seien zwar mit einer solchen Hypothese vereinbar, liefern aber keinen endgültigen Beweis.
Relevanz für neue Therapien
Die Ergebnisse könnten auch für die Entwicklung neuer Medikamente von Bedeutung sein. In den vergangenen Jahren haben forschende Hersteller mehrere Wirkstoffe entwickelt, die neben den bekannten Inkretin- auch den Glukagonrezeptor aktivieren. Solche Mehrfachagonisten gelten als vielversprechende Therapieansätze bei Adipositas, Typ-2-Diabetes und Fettlebererkrankungen.
Ein besseres Verständnis der Rolle von Glukagon könnte helfen, zu erklären, warum manche Personen besonders gut auf diese Medikamente ansprechen und andere weniger stark profitieren.
Fazit für die Praxis
Die Studie zeigt, dass erhöhte Glukagonspiegel schon bei neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes auftreten können und eng mit einer Fettleber verbunden sind. Ausschließlich bei Menschen mit Typ-2-Diabetes nimmt die Glukagonreaktion nach einer Mahlzeit mit steigendem Leberfettgehalt zu.
Die Ergebnisse sprechen für bislang unzureichend verstandene Veränderungen der Stoffwechselkommunikation zwischen Leber und Bauchspeicheldrüse. Obwohl die Studie keine Aussagen über Ursache und Wirkung erlaubt, liefert sie wichtige Hinweise dafür, dass Störungen der Glukagonregulation bereits sehr früh im Verlauf des Typ-2-Diabetes eine Rolle spielen könnten.
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Erschienen in: Diabetes-Forum, 2026; 38 (4) Seite 24-26