Zur Verringerung des Risikos für kardiovaskuläre Folgeerkrankungen werden in der Therapie des Typ-2-Diabetes aktuell Antidiabetika mit günstigen kardio-renalen Effekten vorrangig empfohlen.¹ Für Dapagliflozin (Forxiga®) belegte die kardiovaskuläre Outcome-Studie DECLARE-TIMI 58 eine Verringerung kardiovaskulärer und renaler Endpunkte bei Patienten mit Typ-2-Diabetes.² ³ Nun belegte die Endpunkt-Studie DAPA-HF erstmals auch die Wirksamkeit des SGLT-2 Hemmers bei Patienten mit Herzinsuffizienz – sowohl mit als auch ohne Typ 2.*⁴

„SGLT-2 Hemmer haben das Therapiespektrum bei Typ 2 Diabetes bereichert und für das Erreichen von Therapiezielen neue Maßstäbe gesetzt“, erläuterte Prof. Gallwitz.bei einem Pressegespräch von AstraZeneca im Rahmen der DGK Herztage 2019 in Berlin „Denn in den letzten Jahren hat sich in der Diabetestherapie ein Paradigmenwechsel vollzogen – von der reinen Blutzuckersenkung hin zu einer multifaktoriell ausgerichteten Behandlung, die Begleit- und Folgeerkrankungen von Typ-2-Diabetes adressiert.“ Dapagliflozin sei dabei weitaus mehr als ein orales Antidiabetikum. Dapagliflozin war der erste zugelassene Vertreter der Substanzklasse der SGLT-2 Inhibitoren für die Behandlung von Typ-2-Diabetes. In klinischen Studien zeigte sich bei Patienten mit Typ-2-Diabetes unter Dapagliflozin in Kombination mit Metformin eine signifikante, konstante und langanhaltende Senkung des HbA1c im Vergleich zum Ausgangswert, wobei das Hypoglykämierisiko gering war. Zudem profitierten die Patienten davon, dass Blutdruck sowie Körpergewicht unter Dapagliflozin gesenkt werden konnte.⁵ ⁶ **

Gestiegene Relevanz der kardiovaskulären Risikoreduktion bei Typ-2-Diabetes

Aktuell ist die Vermeidung von kardiovaskulären Komplikationen in den Fokus des Diabetesmanagements gerückt. Menschen mit Typ-2-Diabetes haben ein zwei- bis dreifach erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen;⁷ insbesondere das Risiko für eine Herzinsuffizienz ist um das zwei- bis fünffache erhöht.⁸ Gerade bei Patienten mit Typ-2-Diabetes verschlechtert Herzinsuffizienz jedoch maßgeblich deren langfristige Prognose und erhöht die Sterblichkeit.⁹

Aktuelle Therapieempfehlungen zur Behandlung von Typ 2, wie der Konsensbericht 2018 der American Diabetes Association (ADA) und der European Association for the Study of Diabetes (EASD) sehen daher vor, dass insbesondere kardiovaskuläre Faktoren die Auswahl der Therapie bedingen. Die Klasse der SGLT-2 Inhibitoren wird für die orale Verabreichung nach Metformin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und bestehender arteriosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankung, Herzinsuffizienz oder chronischer Nierenerkrankung empfohlen.¹

Grundlage DECLARE-TIMI 58

„Die günstigen kardio-renalen Effekte von Dapagliflozin wurden in der kardiovaskulären Outcome-Studie DECLARE-TIMI 58 in einem breiten Kollektiv von Patienten sowohl mit kardiovaskulären Risikofaktoren als auch mit bestehender kardiovaskulärer Erkrankung belegt“, sagte Prof. Gallwitz. „Insbesondere zeigte sich eine signifikante Reduktion des kombinierten Endpunktes aus kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz.“

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Dapagliflozin verringerte in DECLARE-TIMI 58 das Risiko für Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz oder kardiovaskulären Tod signifikant um 17 % (4,9 % vs. 5,8 %; HR 0,83 [95 % KI 0,73-0,95], p = 0,005). Zudem traten unter Dapagliflozin weniger schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE), definiert als kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt oder ischämischer Schlaganfall, im Vergleich zu Placebo auf, was jedoch keine statistische Signifikanz erreichte (8,8 % vs. 9,4 %; HR 0,93 [95 % KI 0,84-1,03], p = 0,17). Hinsichtlich der kardiovaskulären Sicherheit zeigte sich unter Dapagliflozin keine Zunahme von MACE gegenüber Placebo.³ Des Weiteren verringerte Dapagliflozin das Auftreten von Ereignissen im kombinierten Endpunkt aus bestätigter, anhaltender Abnahme der eGFR, terminaler Niereninsuffizienz und renalem oder kardiovaskulärem Tod.³

DAPA-HF: Günstige Effekte von Dapagliflozin auch für Herzinsuffizienz-Patienten

Nachdem die DECLARE-Studie eine Verringerung kardiovaskulärer und renaler Endpunkte mit Dapagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes ergeben hatte, belegte die Endpunkt-Studie DAPA-HF erstmals auch die Wirksamkeit des SGLT-2 Hemmers bei Patienten mit Herzinsuffizienz – sowohl mit als auch ohne Typ-2-Diabetes.*⁴ Prof. Böhm, Studienleiter der DAPA-HF-Studie in Deutschland, fasste das Ergebnis der Studie zusammen: „Zusätzlich zu einer Standardtherapie führte Dapagliflozin zu einer signifikanten und klinisch relevanten 26-prozentigen Risikoreduktion für kardiovaskulären Tod und Verschlechterung der Herzinsuffizienz gegenüber Placebo. Bemerkenswert ist nicht nur das Ausmaß der Risikoreduktion, sondern dass sich dieser Effekt sowohl bei Diabetikern als auch Nicht-Diabetikern zeigte.“

Die DAPA-HF-Studie ist die erste Studie, die die Anwendung eines SGLT-2-Inhibitors außerhalb des Therapiegebiets Diabetes untersucht. Der zusammengesetzte primäre Studienendpunkt war definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten von kardiovaskulär bedingtem Tod, Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz oder notfallmäßigem Arztkontakt wegen Herzinsuffizienz.⁴ Dapagliflozin verringerte das relative Risiko für den kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod oder Verschlechterung der Herzinsuffizienz gegenüber Placebo um 26 % (16,3 % vs. 21,2 %; HR 0,74; 95 % KI: 0,65 – 0,85; p<0,001). In der Analyse der einzelnen Komponenten des primären zusammengesetzten Endpunkts ergab sich eine relative Reduktion um 30 % (10 % vs. 13,7 %; HR 0,70; 95 %-KI: 0,59 – 0,83) für das erste Auftreten einer Verschlechterung von Herzinsuffizienz sowie eine relative Reduktion um 18 % (9,6 % vs. 11,5 %; HR 0,82; 95 % KI: 0,69 – 0,98) für kardiovaskulär bedingten Tod.*⁴

Die Studienergebnisse wurden im Rahmen der Jahrestagung 2019 der European Society of Cardiology (ESC) in Paris in einer Hot-Line-Session erstmalig vorgestellt und im September 2019 im New England Journal of Medicine publiziert.

Bereicherung für das Behandlungsspektrum bei Herzinsuffizienz?

„Die DAPA-HF-Studie ist ein echter Meilenstein in der kardiovaskulären Medizin und ich bin sicher, dass sie die klinische Praxis verändern wird“, bewertet Prof. Böhm die DAPA-HF-Studie. „Außerdem freut es mich, dass wir mit Dapagliflozin eine potenzielle neue, hoch effektive Therapieoption haben, die das Behandlungsspektrum bei Herzinsuffizienz bereichern wird – ähnlich wie damals in der Diabetestherapie, als Dapagliflozin als erster SGLT-2 Hemmer zugelassen wurde.“

Herzinsuffizienz gehört in Deutschland zu den häufigsten Todesursachen und ist der häufigste Grund für Hospitalisierungen, bei Menschen älter als 65 Jahre sogar die Hauptursache.¹⁰ ¹¹ ¹² „Trotz bestehender Behandlungsoptionen besteht bei Herzinsuffizienz angesichts steigender Fallzahlen und der hohen Sterblichkeit ein hoher therapeutischer Bedarf“, erklärte Prof. Böhm. „Daher sind die positiven Ergebnisse der DAPA-HF-Studie vor allem für die vielen Herzinsuffizienz-Patienten ein bedeutender Schritt zu einer verbesserten Prognose.“

Über die DAPA-HF-Studie
DAPA-HF (Dapagliflozin And Prevention of Adverse-outcomes in Heart Failure) ist eine internationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde Parallelgruppenstudie bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (LVEF ≤ 40%), sowohl mit als auch ohne Typ 2 Diabetes. Sie umfasste 4.744 Patienten aus 410 Zentren in 20 Ländern, die an einer chronischen Herzsuffizienz (NHYA-Stadien II, III, IV) litten und deren linksventrikuläre Ejektionsfraktion auf unter 40 % (im Durchschnitt auf 31 %) gefallen war. Die Studie wurde aufgesetzt, um den Effekt von Dapagliflozin (Forxiga® 10 mg einmal täglich) im Vergleich zu Placebo als Zusatz zum Behandlungsstandard zu untersuchen.* Der zusammengesetzte primäre Studienendpunkt ist definiert als Zeit bis zum ersten Auftreten von kardiovaskulär bedingtem Tod, Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz oder notfallmäßigem Arztkontakt wegen Herzinsuffizienz.


* Dapagliflozin ist nicht zugelassen zur Behandlung von Herzinsuffizienz und zur Reduktion von kardiovaskulär bedingtem Tod.

** Dapagliflozin ist nicht indiziert für die Behandlung von Übergewicht und Hypertonie. Gewichtsreduktion und Blutdrucksenkung sind Zusatzeffekte und waren sekundäre Endpunkte in klinischen Studien.


Literatur
1. Davies, M.J., D’Alessio, D.A., Fradkin, J. et al. Diabetologia (2018). https://doi.org/10.1007/s00125-018-4729-5
2. Fachinformationen Forxiga® 10mg und 5mg, Stand Juli 2019.
3. Wiviott SD, et al. N Engl J Med 2019; 380:347-357 DOI: 10.1056/NEJMoa1812389
4. McMurray J, et al. New England Journal of Medicine 2019. DOI: 10.1056/NEJMoa1911303
5. Bailey C et al. Lancet 2010;375:2223-2233
6. Bailey CJ, Gross JL, Hennicken D et al. BMC Med. 2013;11(1):43
7. IDF Diabetes Atlas 2017
8. Rosano GM, Vitale C, Seferovic P. Heart Failure in Patients with Diabetes Mellitus. Card Fail Rev. 2017;3(1):52-55
9. Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG) und diabetesDE – Deutsche Diabetes-Hilfe (Hrsg.). Deutscher Gesundheitsbericht Diabetes 2019. Verfügbar unter https://www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/fileadmin/Redakteur/Stellungnahmen/Gesundheitspolitik/20181114gesundheitsbericht_2019.pdf
10. Nationale Versorgungsleitlinie Chronische Herzinsuffizienz, 2017 Unter: https://www.leitlinien.de/nvl/html/nvl-chronische-herzinsuffizienz/kapitel-1, [Zuletzt abgerufen: September 2019]
11. Deutsche Herzstiftung e.V. (Hrsg.) Deutscher Herzbericht 2018. Online bestellbar unter https://www.herzstiftung.de/herzbericht
12. Azad N, Lemay G. Journal of geriatric cardiology 2014; 11(4), 329-37

Quelle: Pressemitteilung von AstraZeneca