Viele Menschen, die mit Diabetes mellitus leben, sind in Regionen der Welt zuhause, in denen zumindest ein erheblicher Teil von ihnen Medikamente nicht ordnungsgemäß gekühlt lagern kann, weil es an zuverlässigen Kühlgeräten oder Strom für deren Betrieb fehlt [Burki 2022]. Daneben ist ein wesentlicher Aspekt des Klimawandels, dass zunehmend Perioden mit "Hitzewellen" die Behandlung von Menschen mit Diabetes (MmD) beeinflussen [Fritz 2024].
Zusammenfassung
Weltweit haben Millionen von Menschen mit Diabetes mellitus keinen oder nur eingeschränkten Zugang zu Elektrizität, was ihre Möglichkeiten, Insulin entsprechend den Empfehlungen der Insulinhersteller gekühlt zu lagern, erheblich einschränkt. Gleichzeitig steigen die Umgebungstemperaturen in vielen Ländern an, was sich negativ auf die glukosesenkende Wirkung von nicht angemessen gelagertem Insulin auswirkt. Daher wäre die Verfügbarkeit von hitzestabilen Insulinformulierungen, die nicht ständig gekühlt werden müssen, für viele Patienten eine große Hilfe. Trotz dieses erheblichen klinischen Bedarfs befinden sich jedoch nicht viele solche Insuline in der klinischen Entwicklung. Dieser Kommentar erörtert die verschiedenen Aspekte und Ansätze, die in diesem Zusammenhang von Bedeutung sind.
Schlüsselwörter
SchlüsselwörterInsulin, Hitze, Klimawandel, Insulinstabilität, Degradation
Einleitung
Es ist bekannt, dass die Lagerung bei erhöhten Temperaturen die pharmakodynamischen Eigenschaften von temperaturempfindlichen Biologika (Biotherapeutika) wie Insulin negativ beeinträchtigt. Daher wären hitzestabile Insulinformulierungen für MmD in solchen Ländern von großem Nutzen, weshalb sich die Weltgesundheitsorganisation (WHO) für dieses Thema interessiert [WHO 2021] und den Wunsch danach deutlich zum Ausdruck gebracht hat [Burki 2022]. Interessant ist in diesem Zusammenhang, dass es keine einheitliche Definition von Raumtemperatur gibt [ECA Academy 2017].
Es ist bekannt, dass die Stabilität von Insulin von einer Reihe von Eigenschaften der jeweiligen Formulierung (z. B. Reinheit, pH-Wert, Veränderungen in der Primärstruktur des Insulinmoleküls und zugesetzte Substanzen zur Verbesserung oder Verlängerung der Insulinabsorption) sowie Umgebungsfaktoren abhängt: So reagiert Insulin empfindlich auf hohe oder niedrige Lagerungstemperaturen, Erschütterungen (durch Schütteln), insbesondere an der Flüssigkeits-/Gas-Grenzfläche und Sonnenlicht [Pingel 1972, Storvick 1968, Das 2022]. Wenn Insulin über einen längeren Zeitraum erhöhten Temperaturen ausgesetzt ist, führt dies zu einer Denaturierung dieses Peptidhormons aufgrund irreversibler Konformationsänderungen und der Bildung von Insulinfibrillen, die metabolisch inaktiv sind [Brange 1992a, Brange 1992b, Groenning 2009]. Die chemische Degradierung von Insulin ist gekennzeichnet durch die Neuordnung von Disulfidbindungen, kovalente Aggregation, Oxidation, Deamidierung, Bildung kovalenter Polymere, Bildung von Iso-Asparaginsäure usw. Diese Art des Abbaus kann zu Mikroausflockungen führen und ist manchmal als Opaleszenz der Insulinformulierungen zu erkennen. Die physikalische Degradierung besteht hauptsächlich in der Bildung von Insulinfibrillen, d. h. einer amyloidähnlichen Aggregation.
Die Bereitstellung von Insulinformulierungen in Apotheken – und die vieler anderer Medikamente, z. B. Impfstoffen – erfordert den Aufbau und die Einhaltung einer komplexen und kostspieligen Kühlkette [Yu 2021]. Mindestens ein "smarter" Insulin-Pen auf dem Markt (der InPen von Medtronic) liefert Informationen über die Lagerungstemperatur des Insulins, während die jeweilige Patrone in Gebrauch ist, was die Erkennung einer Lagerung außerhalb des empfohlenen Temperaturbereichs ermöglicht [Heinemann 2024]. Es ist bekannt, dass die Erwärmung der subkutanen Insulininjektionsstelle mit einer schnelleren Absorption des Insulins in den Blutkreislauf aufgrund des erhöhten lokalen Blutflusses verbunden ist [Pfützner 2015]. Eine Möglichkeit, die Auswirkungen auf die Injektionsstelle zu vermeiden, besteht darin, das Insulin intraperitoneal zu infundieren [Rieger 2019].
PEG: Polyethylenglykol
PK: Pharmakokinetik
MmD: Menschen mit Diabetes
T1D: Typ-1-Diabetes
WHO: Weltgesundheitsorganisation
Insulin-Lagerung
Die Entwicklung von hitzestabilem Insulin würde die Kühlkette überflüssig machen, die eine umfangreiche Infrastruktur erfordert und teuer in der Aufrechterhaltung ist. Die Hersteller der verschiedenen Insulinformulierungen geben detaillierte Informationen darüber, in welchem Temperaturbereich diese gelagert werden sollen, während sie im Kühlschrank aufbewahrt werden, und (was in diesem Zusammenhang noch wichtiger ist) wie lange das Insulin haltbar ist, sobald es in Gebrauch ist und wie hoch die maximale Temperatur unter diesen Bedingungen sein sollte [Tabelle 1 in Heinemann 2021 und "Summary of findings 3. In-vitro data from pharmaceutical manufactures" in Richter 2023]. In einer Reihe von Ländern der Welt – auch solchen mit vielen MmD– liegt die Raumtemperatur zumindest während eines großen Teils des Jahres weit über diesen Grenzen [Burki 2022]. Dies ist auch der Grund, warum die WHO einen Cochrane Review über die Auswirkungen der Lagerung von Humaninsulin oberhalb oder unterhalb des vom Hersteller empfohlenen Temperaturbereichs oder der empfohlenen Verwendungsdauer oder beidem in Auftrag gegeben hat [Borsch 2023].
Bei der Entwicklung von hitzestabilen Insulinen ist es das Ziel, das Insulinmolekül vor einer Degradierung zu schützen, während es über längere Zeiträume erhöhten Umgebungstemperaturen und/oder der Körpertemperatur ausgesetzt ist, z. B. in implantierbaren Insulinpumpen oder bei intraperitonealer Infusion. Ein Insulin (Insuman Infusat Insulin und Insuman Implantable von Sanofi) für diesen Einsatzzweck, welches viele Jahre lang auf dem Markt war, ist nicht mehr im Handel erhältlich [Borsch 2023]. Im Laufe der Zeit wurden diverse Patente für hitzestabile Insuline erteilt, die auf unterschiedlichen Prinzipien beruhen (siehe unten). Der aktuelle Stand vieler dieser Entwicklungen ist jedoch unklar. Interessant ist, dass mehrere aktuelle Entwicklungen und Studien aus Indien stammen, einem Land, das aus offensichtlichen Gründen großes Interesse an diesem Thema hat. In diesem Kommentar sollen verschiedene Aspekte erörtert werden, die für hitzestabile Insuline von Bedeutung sind, und einige Ansätze vorgestellt werden, die sich in der klinischen Entwicklung befinden.
Hitze- oder thermostabile Insuline
In der Literatur werden die Begriffe "thermostabile" und "hitzestabile" Insuline verwendet, wobei der Begriff "thermostabile Insuline" für Insulin verwendet werden sollte, welches bei niedrigen und hohen Temperaturen stabil ist, während der Begriff "hitzestabile Insuline" sich eben nur auf Stabilität bei erhöhten Temperaturen bezieht. Aus diesem Grund wird im Folgenden dieser Begriff verwendet.
"Insulin"
Die in der jeweiligen Formulierung verwendeten Insulinmoleküle weisen entweder eine Primärstruktur wie die von Humaninsulin auf oder sie haben eine modifizierte Primärstruktur ("Insulinanaloga"). Diese viel verwendeten Insuline weisen im Vergleich zu Humaninsulin günstigere pharmakokinetische (PK) und pharmakodynamische (PD) Eigenschaften auf, d. h. eine schnellere oder verzögerte Absorption aus dem subkutanen Insulindepot nach der Applikation durch Veränderung der dreidimensionalen Struktur des Insulinmoleküls, was den Zusammenhalt in den Hexameren beeinflusst, in denen sich die Insulinmoleküle zusammenlagern. Es ist erwähnenswert, dass das Insulin in intakten Betazellen im Pankreas in Form von Hexameren gespeichert wird, was eine stabile Lagerung bei 37 °C ermöglicht.
In den einschlägigen Veröffentlichungen über hitzestabile Insuline wird häufig nur das Wort "Insulin" verwendet, wenn auf eine pharmazeutische Formulierung Bezug genommen wird, ohne genaue Aussagen zu der Art dieses Insulins zu machen. In den Insulinformulierungen liegt Insulin in einer hohen Konzentration mit verschiedenen Hilfsstoffen vor, die zu unterschiedlichen Zwecken zugesetzt werden, z. B. zur Verbesserung der mikrobiologischen Stabilität. Einige werden aber auch zugesetzt, um die PK- und PD-Eigenschaften einer bestimmten Insulinformulierung zu verbessern, z. B. um die Aufnahme in den Blutkreislauf nach subkutaner Injektion zu beschleunigen (prandiale Insuline) oder zu verzögern (Basalinsuline). Die Unterscheidung zwischen Humaninsulin und Insulinanaloga und deren jeweiliger Formulierung ist in dem hier betrachteten Zusammenhang von erheblicher Bedeutung, da die Wärmeempfindlichkeit für verschiedene Insuline bzw. Insulinformulierungen unterschiedlich ist. So unterscheidet sich Insulin für die Abdeckung des prandialen Bedarfs von denjenigen für die Abdeckung des basalen Bedarfs in dieser Hinsicht. Auch die Hitzestabilität von acylierten und PEGylierten Insulinen ist im Vergleich zu Humaninsulinformulierungen verschieden.
Prinzipien zur Verbesserung der Hitzestabilität
Angesichts der Mechanismen, die die Insulinstabilität bei Hitzeeinwirkung beeinträchtigen, gibt es zwei mögliche Ansätze für die Entwicklung hitzestabiler Insuline:
- Der erste Ansatz zielt darauf ab, ein biologisches Präparat wie Insulin durch eine verbesserte Formulierung zu stabilisieren, z. B. durch innovative Hilfsstoffe und gegebenenfalls durch Lyophilisierung.
- Der zweite Ansatz ist das Protein-Engineering.
Zu den Ansätzen, das Problem der Entwicklung von Insulinfibrillen zu reduzieren, gehört der Zusatz von Hilfsstoffen wie aromatischen Verbindungen, Peptiden und Hybriden, Nanopartikeln, Trehalose, Polyphenolen, Farbstoffen, Metallkomplexen und hydrophoben Grenzflächen. Die zugesetzten Hilfsstoffe können jedoch irritierend oder toxisch sein und die Entwicklung von Fibrillen nicht optimal verhindern. Lyophilisiertes Insulin kann bei Raumtemperatur (wie auch immer diese in einem bestimmten Land ist) für einige Zeit (mehrere Monate) gelagert werden, bevor seine Stabilität abnimmt. Als Trockenpulver ist Insulin ein recht stabiles Biopharmazeutikum, wie viele andere Peptidmedikamente auch [Emami 2018]. Die Entwicklung eines Medizinproduktes, welches es dem Nutzer ermöglicht, das Insulinpulver mit Wasser und Hilfsstoffen unter sterilen Bedingungen zu mischen, wenn eine praktisch verwendbare Insulinformulierung benötigt wird, sollte eigentlich eine nicht allzu komplexe Aufgabe sein. Es gibt solche Produkte für andere Arzneimittel (z. B. bei einem Glukagon-Rescue-Kit) [Metzmann 2022].
Alternative Ansätze, die keine Verwendung von Hilfsstoffen erfordern, wie z. B. Aminosäure-Substitutionen, Einbau von Hydroxyprolin, halogenierte Insulinanaloga, Einführung und Austausch von Disulfidbindungen, einkettiges Insulinanalogon, glykosylierte Insulinanaloga und Analoga des insulinähnlichen Giftes von Meeresschnecken wurden ebenfalls untersucht [Sen 2024, Kassab 2024].
Dabei sollte die Verbesserung der Hitzestabilität eines gegebenen Insulins bzw. einer Insulinformulierung durch eine bestimmte Maßnahme nicht zu einer Erhöhung der Mitogenität, Immunogenität, Verschlechterung der PK/PD-Eigenschaften usw. führen. Solche Sicherheitsaspekte sind vermutlich der Grund, warum viele der Versuche hitzestabile Insuline zu entwickeln, frühzeitig eingestellt wurden, d. h. die damit verbundenen Nachteile überwiegen die Vorteile einer höheren Hitzestabilität. Alle neuartigen Insuline müssen für ihre Zulassung ein umfassendes präklinisches und klinisches Entwicklungsprogramm durchlaufen, um ihre Sicherheit (und die Wirksamkeit, falls die Insulinrezeptor-Interaktion verändert wird) nachzuweisen, was mit hohen Kosten assoziiert ist.
Neuartige hitzestabile Insuline in der klinischen Entwicklung
Hinzufügen von Hilfsstoffen
Ein neuartiger Ansatz für hitzestabiles Insulin besteht darin, dass der Formulierung Peptide hinzugefügt werden, die im menschlichen Körper keine Funktion und Wirkung haben, aber das Insulinmolekül stabilisieren [Mukherjee 2021]. Ein anderer Ansatz ist die Zugabe eines nicht-ionischen amphiphilen Triblock-Copolymers (z. B. Pluronic F-127) zu einer hochkonzentrierten Insulinformulierung (U2200) [Li 2017]. Auch der Zusatz von Polyethylenglykol (PEG) ist eine Möglichkeit, die Stabilität und Wirksamkeit von Insulin zu verbessern [Yang 2011, Jia 2023, Mastrotto 2020]. Allerdings konnten andere Forscher diese Verbesserung der Stabilität durch den Zusatz von PEG nicht bestätigen [Torosantucci 2011]. Die Zugabe von glukoseempfindlichem Trehalose-Hydrogel zu Insulin verbessert dessen Stabilität [Lee 2018]. Der Zusatz von Sialinsäure zu Insulin soll ebenfalls die physikalischen Eigenschaften und die Bioäquivalenz von Insulin verbessern [Kabotso 2020]. Die Bildung von Insulinfibrillen wird durch den Zusatz von Rosmarinsäure, Arginin oder monozyklischem Phenol zum Insulin gehemmt [Haghighi-Poodeh 2020, Zheng 2018, Haghighi-Poodeh 2019]. Auch der Zusatz von zytotoxischem Staphylococcus aureus PSMa3 scheint die Aggregation von Humaninsulin zu hemmen [Kalitnik 2024].
Modifizierung der Molekularstruktur
Bei anderen Entwicklungen wird die Primärstruktur des Insulinmoleküls selbst verändert, wodurch dieses hitzebeständiger wird [Glidden 2018, Kassab 2024, Xiong 2020]. Eine der Firmen (Thermalin), die diesen Ansatz verfolgte, war eine Zeit lang recht aktiv in ihren Bemühungen, hitzestabile einkettige Insulinanaloga zu entwickeln. Diese Firma war aber nicht in der Lage, ein kommerziell erhältliches Produkt zu entwickeln und ist inzwischen nicht mehr aktiv [PitchBook 2025]. Das Hinzufügen einer Disulfidbindung zu einem Insulinanalogon ist ein weiterer Ansatz, um die Stabilität von Insulin zu erhöhen und seine Aktivität zu erhalten [Vinther 2013].
Regulatorische und wirtschaftliche Hürden
Die regulatorischen Hürden für hitzestabile Insulinmoleküle mit Änderungen in der Primärstruktur können sich in gewissem Ausmaß von denen für ein bereits zugelassenes Insulinmolekül mit anderen Hilfsstoffen unterscheiden. Eine weitere Frage ist die der Patentierbarkeit, wobei es ebenfalls Unterschiede geben kann.
Aufgrund der enormen Kosten eines klinischen Entwicklungsprogramms für neuartige Insuline und der veränderten Ausrichtung der drei großen Insulinhersteller (Eli Lilly, Novo Nordisk, Sanofi), die derzeit stark in die Herstellung von GLP-1-Rezeptoragonisten, einmal wöchentlich verabreichten Insulinen und der immunologischen Behandlung von Menschen mit Typ-1-Diabetes (T1D) investieren, fragt man sich, ob diese Unternehmen jemals hitzestabile Insuline entwickeln werden. Wenn Insulin lange an der Injektionsstelle verbleibt oder lange an Albumin gebunden im Blut zirkuliert, wie z. B. Insulin icodec, könnten solche Insuline sowieso "hitzestabiler" sein [Hubalek 2024, Kjeldsen 2021]. Es ist erwähnenswert, dass auch andere Arzneimittel – z. B. die GLP-1-Rezeptoragonisten – eine angemessene Lagerung erfordern und dass keiner der verschiedenen Agonisten, die auf dem Markt sind oder sich in der klinischen Entwicklung befinden, bekanntermaßen hitzestabil ist [Christianson 2023].
Der drastische Rückgang der Insulinpreise in den USA in den letzten Jahren ist eine große Hilfe für MmD und das Gesundheitssystem. Dies verringert jedoch die Bereitschaft der Pharmaunternehmen, in die Entwicklung neuer Insuline zu investieren. Das hohe Interesse an hitzestabilen Insulinen in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen ist anscheinend keine ausreichende Motivation, um die etablierten Insulinhersteller zu bewegen, solche Entwicklungen zu finanzieren [Burki 2022]. Nichtsdestoweniger könnten solchen Ansätze Optionen für andere pharmazeutische Unternehmen – neben den drei zuvor erwähnten großen Insulinherstellern – sein, die in den letzten zehn Jahren sogenannte "Biosimilar"-Insuline oder Insulinanaloga entwickelt haben. In Anbetracht des begrenzten Markterfolgs von solchen Insulinen könnte ein hitzestabiles Insulin in ihrem Portfolio eine interessante Option für sie sein, es würde ihnen eine andere Marketingpositionierung ermöglichen. Hinzu kommt, dass die meisten dieser Unternehmen in Ländern ansässig sind, die stark unter dem Klimawandel leiden. Eine weitere Option für diese Unternehmen ist die Entwicklung von hitzestabilen Humaninsulinformulierungen, was in einigen Ländern eine niedrigere regulatorische Hürde für die Marktzulassung bedeutet.
Zusammenfassung
Es hat den Anschein, dass trotz des klinischen Bedarfs an hitzestabilen Insulinformulierungen die Zahl der entsprechenden Aktivitäten recht begrenzt ist, und es ist derzeit nicht klar, ob und wann solche Insuline auf den Markt kommen werden. Zumindest in stark regulierten Märkten wird dies in absehbarer Zeit nicht der Fall sein.
- In heißen Klimazonen ist eine sichere Lagerung von Insulin häufig nicht gewährleistet – hitzestabile Formulierungen wären dort besonders wichtig.
- Erhöhte Temperaturen führen zur chemischen und physikalischen Degradierung von Insulin – mit potenziellem Wirkverlust.
- Hitzestabile Insuline könnten die Kühlketten-Infrastruktur überflüssig machen, sind aber bisher nicht verfügbar.
- Entwicklungsansätze umfassen Formulierungsoptimierungen (z. B. Lyophilisate, Hilfsstoffe) und Proteinmodifikationen (z. B. Disulfidbrücken, einkettige Analoga).
- Regulatorische Hürden, hohe Entwicklungskosten und fehlende Marktanreize hemmen derzeit die Markteinführung hitzestabiler Insuline.
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Erschienen in: Diabetes, Stoffwechsel und Herz, 2025; 34 (4) Seite 212-216