Vor 85 Jahren entwickelten Thomas Rosenberg und Charles Krayenbühl im Nordisk Insulin Laboratorium das später NPH genannte Verzögerungsinsulin. Wie schon nach der Entdeckung des Protamin-Insulins mit Jensen kam es in der Folge zu Auseinandersetzungen mit Hans Christian Hagedorn. Dieser hatte leider nicht die Gabe, neben sich hochbegabten Forschern Freiraum zu gewähren und sie zu ihrer Zufriedenheit an Ruhm und Erfolg teilhaben zu lassen. Besonders Rosenberg gilt es medizinhistorisch zu gedenken.
Hagedorn und Jensen entdecken Protamin-Insulin
Bald nach der Entdeckung des Insulins begannen zahlreiche Versuche, die Wirkung nach subkutaner Injektion zu verzögern. Je höher das Insulin gereinigt war, umso rascher und kürzer wirkte es, was Hans Christian Hagedorn zu der Bemerkung veranlasste: "Insulin worked better when it was contaminated" [Poulsen 1978]. Verschiedene Forscher versuchten es mit Gummi arabicum, Lecitin, Gerbsäure, Ölen und Adrenalinzugabe, nichts davon funktionierte. Auch Hans Christian Hagedorn (Abb. 1) suchte gemeinsam mit seinem Freund Norman Jensen (Abb. 2) nach einem Weg, die Insulinwirkung zu verlängern. Mit Jensen hatte Hagedorn die nach den beiden benannte Methode zur Blutglukosemessung erfunden [Hagedorn 1921].
1923 gründete Hagedorn, unterstützt vom Nobelpreisträger August Krogh, das Nordisk Insulin Laboratorium. Jensen war nie dort angestellt, er leitete die Apotheke in einem Krankenhaus. Aber nach seiner Arbeit kam er häufig zu Hagedorn ins Labor. Gemeinsam suchten sie nach Möglichkeiten, ein länger wirksames Insulin herzustellen. Um Weihnachten 1932 soll Hagedorn im Labor zu Jensen gesagt haben: "Norman, sag mir mal ein alkalisches Protein." Jensen antwortete: "Histone und Protamine" [Deckert 2000]. Es gab ein Buch des Nobelpreisträgers Albert Kossel über Protamine [Kossel 1928]. Hagedorn kaufte es, und nun begannen die beiden mit Versuchen, durch Zugabe von Protamin zum Insulin ein Verzögerungsinsulin herzustellen.
Protamin findet sich besonders im Fischsperma. Daher wurde die Milch verschiedenster Fische ausprobiert. Schließlich stellte man fest, dass Protamin aus dem Sperma der Lachsforelle am geeignetsten war. Umgehend baute Hagedorn eine Produktion zur Gewinnung von Protamin auf. Für dieses Projekt wurde Charles Krayenbühl angestellt, der später mit Rosenberg das NPH-Insulin erfand.
Abb. 1: Hans Christian Hagedorn (1888-1971).
Abb. 2: Norman Jensen, Protamin war seine Idee.
Weltweiter Erfolg des Protamin-Insulins
Am 4. Februar 1936 wurde das Protamin-Verzögerungsinsulin in Dänemark zugelassen. In zahlreichen Ländern wurden Patente erteilt, was bald zu wachsenden Einkünften aus Lizenzgebühren führte. Nach Veröffentlichung der klinischen Erprobung durch Niels B. Krarup in der Zeitschrift JAMA [Hagedorn 1936] eroberte Protamin-Insulin auch den US-Markt. In Joslins Lehrbuch steht schon in der Ausgabe von 1937, dass alle klinischen Prüfungen in den USA die Arbeiten von Hagedorn vollauf bestätigen konnten [Joslin 1937]. Im Jahr nach der Einführung wurden allein in den USA bereits 70 000 Patienten mit Protamin-Insulin behandelt. Die Anfrage der 1925 von den Brüdern Pedersen (ehemaligen Mitarbeitern Hagedorns) gegründeten Firma Novo um eine Lizenz zur Herstellung von Protamin-Insulin lehnte Hagedorn allerdings ab. Es war der Beginn der jahrzehntelangen, auch vor Gericht ausgetragenen Kontroversen zwischen den beiden dänischen Insulinproduzenten, die sich erst 1998 zu Novo Nordisk zusammenschlossen.
Bruch zwischen Hagedorn und Jensen
Der Erfolg des neuen Verzögerungsinsulins führte zum Bruch der jahrelangen Freundschaft zwischen Hagedorn und Jensen. Es begann damit, dass Jensen wenig begeistert darüber war, dass Ingrid Wodstrup, enge Mitarbeiterin und später Nachfolgerin Hagedorns, bei Patentierung und Publikation gleichrangig mit Jensen genannt wurde, obwohl sie an der eigentlichen Entdeckung nicht beteiligt gewesen war. Hagedorn, Jensen und Wodstrup traten die Patentrechte am 26. März 1936 für einen Dollar an das Nordisk Insulin Laboratorium ab, was aber eine Honorierung der geleisteten Arbeit keineswegs ausschloss. Jensen erhielt eine Zahlung von 30 000 Dänischen Kronen (DKK; heute etwa 130 000 bis 140 000 Euro), angesichts der späteren Gewinne mit dem Protamin-Insulin eine geringe Summe. Was als Grund für das Zerwürfnis im Vordergrund stand, wird immer unklar bleiben. Jensen schrieb in seiner Autobiographie: "Hagedorn und ich stellten die sogenannten Protamin-Insulin-Präparate her, deren klinische Versuche von Hagedorn und Niels Krarup durchgeführt worden waren. Es war eine sehr wichtige Entdeckung, die wir für die Behandlung von Diabetes gemacht hatten. Aber kaum war sie abgeschlossen, trennten wir uns im Zorn, weil wir uns nicht einig waren über die finanziellen und wissenschaftlichen Verdienste. Der daraus resultierende Streit wurde erbittert geführt und nie ausgeräumt." Man beachte, dass er Ingrid Wodstrop gar nicht erwähnt [Deckert 2000].
Die Zeit vor dem NPH-Insulin
Eine Packung Protamin-Insulin enthielt sechs Ampullen Insulin und eine Ampulle Phospatpuffer. Vor dem Gebrauch musste ein Milliliter Puffer in eine der Insulinampullen gespritzt werden, was für ca. eine Woche reichte. Nötig war dies, weil das amorphe Protamin-Insulin im neutralen Milieu nicht lang genug stabil blieb. Noch länger als das Protamin-Insulin wirkte das in Toronto entwickelte und vor allem in Amerika benutzte Insulin, in dem noch wesentlich mehr Zink enthalten war. Beide Präparationen wurden kurz nach dem Zweiten Weltkrieg durch das von Rosenberg und Krayenbühl erfundene isophane Protamin-Insulin ersetzt. Dieses "Neutral Protamin Hagedorn" (NPH) genannte Verzögerungsinsulin beherrschte danach jahrzehntelang weltweit den Markt.
Die Familie Rosenberg
Thomas Rosenberg war einer der beiden Entdecker des sogenannten NPH-Insulins (Abb. 3). Sein Vater Hans Oswald Rosenberg (1879-1940) stammte aus einer Berliner Bankiersfamilie. Der Physiker hatte 1910 habilitiert und war 1926 auf den Lehrstuhl für Astronomie in Kiel berufen worden. Aufgrund seiner jüdischen Herkunft sollte er 1933 entlassen werden, behielt aber zunächst die Anstellung wegen seiner Teilnahme im Ersten Weltkrieg. Am 17. März 1934 flüchtete er mit seiner Frau und zwei seiner Kinder in die USA und lehrte dort bis 1937. 1938 übernahm er als Nachfolger des deutschen Emigranten Professor Emil Freundlich das Institut für Astronomie an der Universität Istanbul, wo er starb. Hans Oswald Rosenberg hatte mit seiner Frau vier Kinder. Seine Tochter Renate heiratete später Walther Wilbrandt, der Deutschland verlassen hatte und 1940 an der Universität Bern in Physiologie habilitierte. Die älteste Tochter, Eva Maria Rosenberg, wurde wegen ihrer Mitgliedschaft in der Kommunistischen Partei Deutschlands (KPD) ab 1933 für 33 Monate inhaftiert. Sie wurde später in der Schweiz eine bekannte Journalistin [Dittrich 1989].
Abb. 3: Thomas Rosenberg.
Rosenberg gelingt die Flucht nach Dänemark
Ihr Bruder Thomas Rosenberg (*23. Januar 1909 in Göttingen) hatte in Kiel zunächst Musik studiert und dann ein Chemiestudium noch nicht abgeschlossen, als die Nationalsozialisten die Macht ergriffen. Wie seine große Schwester war Thomas Mitglied in der KPD. Auch wegen seiner Mitarbeit in der "Revolutionären Studentengruppe der Kieler Universität" war 1933 sein Leben in Gefahr [Dittrich 1989]. Er floh mit seiner Frau und seiner neugeborenen Tochter nach Dänemark. Ein guter Freund seines Vaters, der Astronom Professor Bengt Georg Daniel StrØmgren, und Professor Niels Bohr halfen ihm, in Kopenhagen sein Chemiestudium zu beenden. Mit einem bescheidenen Stipendium von 150 DKK monatlich vom "Komitee für emigrierte Studenten" überlebte die Familie bis Rosenberg 1938 sein Chemiestudium abschloss. Danach bekam er eine Anstellung im Nordisk Insulin Laboratorium, das von Hagedorn und Krogh zur Produktion von Insulin gegründet worden war. Schon 1941 wechselte Rosenberg an die Universität Kopenhagens in das Institut von Professor StrØmgren. Als die Deutschen 1939 in Dänemark einmarschierten, hatte Rosenberg zunächst als Staatenloser noch keine Probleme. Aber als 1943 auch in Dänemark die Verfolgung von Juden begann, musste er nach Schweden fliehen. Aus privaten Mitteln unterstützte ihn H. C. Hagedorn, indem er die Reisekosten für die Familie und die laufenden Kosten für das von den Rosenbergs verlassene Haus übernahm [Deckert 2000].
Die Entdeckung des NPH-Insulins
Während seiner Tätigkeit im Nordisk Insulin Laboratorium entdeckte Thomas Rosenberg 1940 gemeinsam mit Charles Krayenbühl das später von Hagedorn "Neutral Protamin Hagedorn" benannte Verzögerungsinsulin. Dass Protamin mit Insulin Kristalle bilden kann, war eine zufällige Entdeckung bei Untersuchungen darüber, was geschieht, wenn man gelöstes Insulin mit einer Suspension von Protamin-Insulin mischt. Die stabilen, nadelförmigen Kristalle entstanden bei neutralem pH-Wert in einer isophanen Mischung von Protamin und Insulin (d. h. weder Insulin noch Protamin waren im Überschuss vorhanden) unter Anwesenheit von Zink und Phenol (Abb.4). In weiteren Arbeiten untersuchten Rosenberg und Krayenbühl (Abb.5) die besten Bedingungen für die Bildung dieser Kristalle. Bald darauf begannen klinische Untersuchungen mit dem neuen Verzögerungsinsulin am Niels Steensens Hospital in Gentofte. Gegenüber dem bisher benutzten Protamin-Insulin hatte das neu entdeckte Verzögerungsinsulin mehrere Vorteile: Die Kristalle aus Protamin-Insulin waren bei neutralem pH viel stabiler als das bisherige Protamin-Insulin und konnten gespritzt werden, ohne dass sie erst mit einer Pufferlösung gemischt werden mussten. Außerdem konnte man das NPH-Insulin mit Normalinsulin mischen, ohne dass dessen rasche Wirkung durch den Überschuss an Protamin aufgehoben wurde. Es war also nur noch eine Injektion nötig, wenn eine Mischung injiziert werden sollte.
Abb. 4: Insulinkristalle: a Normalinsulin, b Monotard c NPH-Insulin d Kristallines Zink-Insulin [Berger, Jörgens 2001].
Am 4. April 1944 reichte das Nordisk Insulin Laboratorium für Dänemark ein Patent auf den Herstellungsprozess ein (Medikamente selbst durfte man damals dort noch nicht patentieren) – 1946 wurde das Patent erteilt. Im selben Jahr, also lange nach der Entdeckung, erschien auch die Publikation von Krayenbühl und Rosenberg über die Herstellung ihres isophanen Protamin-Insulins [Krayenbühl 1946], allerdings in einer Zeitschrift, die kaum jemand zur Kenntnis nahm. Hagedorn hatte seine eigene Zeitschrift "Reports of the Steno Memorial Hospital and Nordisk Insulinlaboratorium" gegründet, die bald wieder eingestellt wurde. Am 26. April 1946 wurde NPH-Insulin in Dänemark zugelassen, schon ein Jahr später stellte das Nordisk Insulin Laboratorium die Produktion seines bisherigen Protamin-Insulins ein. NPH-Insulin wurde bald weltweit zum führenden Verzögerungsinsulin.
Abb. 5: Charles Krayenbühl.
Streit um Geld und Anerkennung
Im September 1949 wurde Thomas Rosenberg wieder im Nordisk Insulin Laboratorium in Kopenhagen angestellt. Zunächst wollte Hagedorn eine Forschungsgruppe im Nordisk Insulin Laboratorium gründen, die nicht allein der Insulinforschung, sondern auch der Grundlagenforschung dienen sollte. Aber bald gab er diesen Plan auf. 1956 kam es zu Auseinandersetzungen um Geld und Anerkennung für die Entdeckung des NPH-Insulins, die zu Rosenbergs Entlassung führten [Deckert 2000].
Das dänische Parlament hatte ein neues Gesetz verabschiedet: Angestellte sollten eine finanzielle Beteiligung an Gewinnen durch Entdeckungen erhalten, die sie in ihrer Firma gemacht hatten. Als Krayenbühl feststellte, wie hoch die Gewinne aus seiner und Rosenbergs Entdeckung waren, verlangte er eine Beteiligung. Hagedorn lehnte das zunächst ab. Krayenbühl nahm sich einen Anwalt und schließlich kam es zu einer Einigung: das Gehalt von Krayenbühl im Nordisk Insulin Laboratorium wurde erheblich angehoben. Rosenberg hatte keine Forderung gestellt. Aber LindstrØm Lang, einer der Vorsitzenden des Leitungsgremiums des Nordisk Insulin Laboratoriums, verlangte, dass auch Rosenberg an den Gewinnen beteiligt wurde. Hagedorn lehnte das jedoch ab und entließ Rosenberg fristlos. LindstrØm Lang legte aus Protest sein Mandat nieder.
Professor Torsten Deckert sprach mit vielen Zeitzeugen. Er war von 1972 bis 1995 am Steno Diabetes Center tätig, 1988 erhielt er mit der Claude-Bernard-Medaille die höchste Auszeichnung der European Association for the Study of Diabetes (EASD). Rosenbergs Nachkommen schilderten Deckert, dass Rosenberg zunächst überhaupt nicht begriff, warum er entlassen wurde. Er hatte im Nordisk Insulin Laboratorium sehr produktiv gearbeitet. In zwei Jahren hatte er sechs Arbeiten publiziert. Er vermutete, dass sein Beratervertrag mit einer schwedischen Firma oder seine Zusammenarbeit mit seinem Schwager Professor Wilbrandt in Bern der Grund sein könnten [Deckert 2000]. Rosenberg klagte schließlich erfolgreich gegen die ungerechte Entlassung und erhielt eine Abfindung von 150 000 DKK. Aber, wie seine Nachkommen Torsten Deckert berichteten, kam er über diese herbe Enttäuschung nie hinweg. Bereits 1959, im Alter von 50 Jahren, wurde er schwer herzkrank und starb 1963 an einem Herzinfarkt [Deckert 2000].
Über 50 Jahre das führende Verzögerungsinsulin
NPH-Insulin hatte weltweit Erfolg. Zahlreiche Lizenzen, u. a. an Eli Lilly, wurden vergeben, und weit über ein halbes Jahrhundert lang war NPH das meistbenutzte Verzögerungsinsulin. Schlichtkrull entwickelte zwar bei Novo 1952 Lente-Insulin und später Monotard, durch Zink verzögerte Insulinpräparate, und verbesserte immer weiter die Reinigungsqualität, allerdings produzierte Novo später ebenfalls NPH-Insulin. Auch Hoechst ersetzte sein schon 1938 entwickeltes und vorwiegend in Deutschland benutztes saures Surfen-Insulin durch ein NPH-Präparat. Selbst bei Einführung der gentechnisch hergestellten Humaninsuline blieb das von Rosenberg und Krayenbühl entwickelte NPH das Verzögerungsprinzip. Erst 60 Jahre nach seiner Erfindung erwuchs dem NPH-Insulin mit Einführung von Insulin glargin ein ernsthafter Konkurrent [Hilgenfeld 2014].
Würdigung Rosenbergs fehlt bis heute
Immer wieder führte Hagedorns patriarchalischer und häufig aufbrausender Charakter zum Bruch von Freundschaften. Selbst die Beziehung mit dem Nobelpreisträger August Krogh, auf dessen Anregung Hagedorn mit der Insulinherstellung begonnen hatte, endete im Streit. Krogh war davon ausgegangen, dass ihm nach der Emeritierung innerhalb des Nordisk Insulin Laboratoriums ein eigenes Labor zustand. Das lehnte Hagedorn vehement ab. Kroghs Tochter berichtete, dass ihr Vater darüber äußerst ungehalten war. Er meinte, Hagedorn wolle immer "alles unter Kontrolle haben, selbst den Telefonanschluss" [Deckert 2000]. Eine jahrzehntelange Freundschaft zerbrach, obwohl Hagedorn für eine Mitfinanzierung des später eingerichteten Privatlabors von Krogh sorgte [Schmidt-Nielsen 1995]. Edwin Gale schrieb über Hagedorn: "Er war herrschsüchtig, zuweilen unkontrollierbar aufbrausend und keineswegs ein einfacher Zeitgenosse" [Gale 2007].
Trotz all seiner Verdienste ist festzuhalten, dass Hagedorn nicht die Gabe hatte, die Leistungen anderer, vor allem die Rosenbergs, angemessen zu würdigen. Er verewigte stattdessen seinen eigenen Namen mit der Benennung des "Neutral Protamin Hagedorn Insulins", obwohl er an der Entdeckung dieses Präparats unbeteiligt war. NPH-Insulin hat Dänemark zum weltweit führenden Standort der Insulinproduktion und Forschung gemacht. Weder die deutsche noch die internationale Diabetologie hat jemals Thomas Rosenberg würdig geehrt – in Deutschland einen Preis oder eine Fellowship für Grundlagenforschung in der Diabetologie nach ihm zu benennen, wäre mehr als angemessen. Leider scheiterte eine Initiative zur Verlegung von Stolpersteinen für die Familie Rosenberg bisher daran, dass die Stadt Kiel diese nur für die Personen genehmig, die vom nationalsozialistischen Staat umgebracht wurden. Personen, die entrechtet, gedemütigt, ausgeraubt und vertrieben wurden, kann in Kiel – im Gegensatz zu vielen anderen Städten – nicht mit einem Stolperstein gedacht werden.
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Erschienen in: Diabetes, Stoffwechsel und Herz, 2025; 34 (2) Seite 110-113