Atherosklerose und ihre klinischen Folgen gehören weiterhin zu den wichtigsten Ursachen von Morbidität und Mortalität und verursachen erhebliche direkte und indirekte Gesundheitskosten [Chen 2023, Sun 2019, Steen Carlsson 2023]. Die etablierten Behandlungsstrategien zielen primär auf die Reduktion modifizierbarer Risikofaktoren sowie bei fortgeschrittener Erkrankung auf Revaskularisationsverfahren ab [Rippe 2018, Makover 2022, Laranjo 2024, Doenst 2019, Lawton 2022]. Auch nicht modifizierbare beziehungsweise genetisch determinierte Risikofaktoren, insbesondere erhöhte Lipoprotein(a)-Spiegel, tragen wesentlich zum individuellen Risiko bei [Enkhmaa 2022].

Zusammenfassung

Die Atherosklerose ist eine zentrale Ursache kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität. Der reverse Cholesterintransport (RCT) stellt einen wesentlichen physiologischen Mechanismus zur Mobilisierung von Cholesterin aus atherosklerotischen Läsionen dar. Die endotheliale Glykokalyx reguliert Barrierefunktion, Entzündung, Mechanotransduktion und makromolekularen Transport an der Gefäßoberfläche. Bei Atherosklerose ist ihre Struktur und Funktion verändert. In dieser hypothesengenerierenden Übersichtsarbeit wird die Annahme diskutiert, dass eine kurzzeitige intravenöse Hyaluronidaseexposition Transportbedingungen an der Glykokalyx positiv beeinflussen könnte, die für den Cholesterinefflux und Plaqueabbau relevant sind. Dieser Zusammenhang ist bislang in Studien nicht belegt. Die Sicherheitsbasis für eine systemische Hyaluronidaseexposition ist jedoch breiter als häufig angenommen: historische präklinische und klinische Serien dokumentieren wiederholte intravenöse Anwendungen von boviner "Hylase Dessau" bei mehreren hundert bis über tausend Patienten, und onkologische Studien verwendeten intravenöse Tagesdosen bis 200 000 IE. Moderne Studien mit intravenöser pegylierter rekombinanter humaner Hyaluronidase (PEGPH20) bestätigen die prinzipielle Durchführbarkeit wiederholter systemischer Exposition. Die klinische Wirksamkeit bei Atherosklerose bleibt trotz positiver Ergebnisse aus individuellen Heilversuchen unbewiesen und sollte in kontrollierten translationalen und klinischen Studien geprüft werden..

Schlüsselwörter
Atherosklerose, Hyaluronidase, Therapie, Glykokalyxmodulation

Proposed mechanism of action of intravenous hyaluronidase infusion in the treatment of clinical atherosclerosis – hypothesis-generating review with case studies

Summary

Atherosclerosis is a major cause of cardiovascular morbidity and mortality. Reverse cholesterol transport (RCT) represents an important physiological mechanism for mobilising cholesterol from atherosclerotic lesions. The endothelial glycocalyx regulates vascular barrier properties, inflammation, mechanotransduction, and macromolecular transport. Its structure and function are altered in atherosclerosis. This hypothesis-generating review discusses whether short intravenous exposure to hyaluronidase could positively modify transport conditions at the glycocalyx relevant to cholesterol efflux and plaque degradation. This mechanistic link has not yet been demonstrated in clinical studies. The safety database for systemic hyaluronidase exposure is broader than commonly appreciated: historical preclinical and clinical series document repeated intravenous use of "Hylase Dessau" in several hundred to more than one thousand patients, and oncological studies employed repeated intravenous daily doses up to 200 000 IU. Modern trials of intravenous pegylated recombinant human hyaluronidase (PEGPH20) further demonstrate the feasibility of repeated systemic exposure. While positive results have been obtained in individual treatment experiments, clinical efficacy in atherosclerosis remains unproven and requires controlled translational and clinical investigation.

Key words
atherosclerosis, hyaluronidase, therapy, glycocalyx modulation

Einleitung

Atherosklerotische Plaques sind jedoch nicht grundsätzlich irreversibel. Experimentelle und klinische Daten zeigen, dass unter bestimmten Bedingungen Plaquestabilisierung und -regression möglich sind. Neben intensiver Lipidsenkung sind dabei endogene Reparaturprozesse wie Lipid-Clearance, Entzündungsauflösung, endotheliale Regeneration und Makrophagenmigration von Bedeutung [Zenovich 2008, Francis Pierce 2011, Hudson 2025].

Die vorliegende Arbeit ist keine Originalstudie und erhebt keinen Wirksamkeitsnachweis für intravenöse (i. v.) Hyaluronidase bei Atherosklerose. Sie ist als hypothesengenerierende Übersichtsarbeit mit kasuistischer Ergänzung konzipiert. Diskutiert wird ein möglicher Zusammenhang zwischen

  • endothelialer Glykokalyxdysfunktion,
  • veränderten Transportbedingungen für High Density Lipoprotein (HDL)/Apolipoprotein A-I (ApoA-I) und den Cholesterinefflux aus Schaumzellen sowie
  • einer vorübergehenden enzymatischen Modulation durch Hyaluronidase.

Zugleich werden alternative Interpretationen, potenzielle Risiken und die Grenzen der gegenwärtigen Evidenz ausdrücklich berücksichtigt.

Bemerkenswerterweise konzentrieren sich die aktuellen klinischen Leitlinien zur atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung ausschließlich auf Risikostratifizierung, Lebensstilmodifikation und pharmakologische Kontrolle von Risikofaktoren, ohne Maßnahmen zu empfehlen, die auf eine aktive Entfernung von Cholesterinablagerungen aus der arteriellen Gefäßwand abzielen [Bredehorst 2025]. Dieser enge Fokus besteht fort, obwohl sich zunehmend die Erkenntnis durchsetzt, dass Atherosklerose ein Versagen endogener Reparaturmechanismen widerspiegelt – also eine Erkrankung, die eher durch eine beeinträchtigte Gewebereparatur als durch eine irreversibel fortschreitende Akkumulation gekennzeichnet ist [Zenovich 2008]. Tatsächlich zeigen experimentelle und mechanistische Studien, dass eine Plaqueregression durch koordinierte Prozesse wie Lipid-Clearance, Wiederherstellung der endothelialen Integrität, progenitorzellvermittelte Reparatur und Emigration von Makrophagen eintreten kann [Francis 2011]. Zudem wurde die Auflösung der Inflammation durch Efferozytose als zentraler endogener anti-atherogener Mechanismus identifiziert, der sich therapeutisch nutzen lässt, um atherosklerotische Erkrankungen zu stabilisieren oder sogar umzukehren [Hudson 2025]. Efferozytose bezeichnet den hochregulierten Prozess, durch den phagozytierende Zellen – insbesondere Makrophagen – apoptotische Zellen mittels spezifischer "Eat-me-Signale" erkennen, aufnehmen und in entzündungsauflösender Weise beseitigen [Kojima 2017]. In frühen Stadien der Atherosklerose trägt eine effiziente Efferozytose zur Entfernung apoptotischer Schaumzellen, zur Begrenzung nekrotischer Kernbildung und zur Plaquestabilisierung bei. In fortgeschrittenen Läsionen ist dieser Prozess jedoch häufig gestört, sodass apoptotische Zellen sekundär nekrotisch werden, die inflammatorische Aktivität verstärken und zur Progression sowie Destabilisierung der Plaque beitragen [Yurdagul 2018].

Abkürzungen
ApoA-I: Apolipoprotein
A-IHDL: High Density Lipoprotein i.v. intravenös
IE: Internationale Einheit
PEG: Polyethylenglykol
PEGPH20: pegylierte rekombinante humane Hyaluronidase
RCT: reverser Cholesterintransport

Der reverse Cholesterintransport (RCT) ist ein zentraler physiologischer Weg zur Entfernung überschüssigen Cholesterins aus Makrophagen und Schaumzellen atherosklerotischer Läsionen [Cuchel 2006, Ouimet 2019]. Über die Transporter ABCA1 und ABCG1 wird Cholesterin auf Apolipoprotein A-I beziehungsweise HDL übertragen und anschließend zur Leber transportiert, wo die biliäre Elimination erfolgen kann [Cavelier 2006, Yvan-Charvet 2007]. Zusätzlich können lymphatische und adventitielle Transportwege zur Cholesterin- und Zellclearance aus Läsionen beitragen. Atherosklerose ist daher nicht allein als Störung des RCT zu verstehen, sondern als komplexes Zusammenspiel von Lipidretention, chronischer Inflammation, endothelialer Dysfunktion und Veränderungen der extrazellulären Matrix.

Die endotheliale Glykokalyx ist eine dynamische, gelartige Schicht aus Proteoglykanen, Glykosaminoglykanen – darunter Hyaluronan und Heparansulfat – sowie gebundenen Plasmaproteinen. Sie trägt zur Barrierefunktion, Mechanotransduktion, antiinflammatorischen und antithrombotischen Signalgebung sowie zur Regulation des makromolekularen Transports bei [Reitsma 2007, Weinbaum 2007]. Experimentelle Daten zeigen, dass die endotheliale Glykokalyx einen wichtigen Bestandteil der vaskulären Permeabilitätsbarriere darstellt und den transendothelialen Transport von Makromolekülen und Lipoproteinen moduliert [van Haaren 2003, Reitsma 2007]. Es ist daher biologisch plausibel, dass Veränderungen der Glykokalyx auch den Zugang von HDL/ApoA-I zu subendothelialen Plaquemakrophagen beeinflussen (Abbildung 1). Ein direkter In-vivo-Nachweis dieses Mechanismus in humanen atherosklerotischen Läsionen steht jedoch bislang aus.

Abb. 1: Schematische Darstellung des reversen Cholesterintransports und der postulierten Rolle der endothelialen Glykokalyx.

Bei vaskulärer Inflammation verändern proteolytische Enzyme, reaktive Sauerstoffspezies und Zytokine Zusammensetzung und Dicke der Glykokalyx [van den Berg 2003, Nieuwdorp 2005]. Damit gehen eine erhöhte Permeabilität und veränderte Leukozyten-Endothel-Interaktionen einher. Wir postulieren, dass eine solche dysfunktionale Gefäßoberfläche einerseits den Einstrom und die Retention atherogener Lipoproteine erleichtern und andererseits die effektiven Transportbedingungen für HDL/ApoA-I und den Cholesterinefflux aus Läsionen beeinträchtigen könnte. Diese Interpretation ist als testbares Modell und nicht als etablierter Mechanismus zu verstehen.

Zusätzlich können beim Abbau der Glykokalyx entstehende Hyaluronan- und Heparansulfatfragmente als "danger-associated molecular patterns" wirken und inflammatorische Signalwege fördern [Fransson 2004, Lennon 2011]. Dadurch kann sich das Gleichgewicht zwischen Lipoproteininflux, lokaler Retention und Cholesterinefflux weiter ungünstig verschieben (Abbildung 2). Dieselben biologischen Prozesse machen zugleich deutlich, dass eine therapeutisch induzierte Glykokalyxmodulation nicht automatisch vorteilhaft sein muss.

Abb. 2: Konzeptuelles Modell einer entzündlich veränderten, dysfunktionalen Glykokalyx bei Atherosklerose.

Transiente Modulation und Regeneration der Glykokalyx durch Hyaluronidase

Die endotheliale Glykokalyx ist dynamisch und verletzungssensitiv. Experimentelle Modelle zeigen, dass Hyaluronidase innerhalb von Minuten zu einer Ausdünnung beziehungsweise einem Kollaps von Glykokalyxstrukturen führen kann; gleichzeitig können Gefäßpermeabilität und Leukozytenadhäsion zunehmen [Reitsma 2007, van den Berg 2003]. Nach intravenöser Gabe ist die zirkulierende Hyaluronidaseaktivität beim Menschen nur kurz nachweisbar. Für bovine testikuläre Hyaluronidase und rekombinante humane PH20-Hyaluronidase wurden Plasmahalbwertszeiten im Bereich von etwa zwei bis zehn Minuten beschrieben [Wolf 1982, Printz 2020]. Experimentelle Untersuchungen zeigen, dass die Regeneration von Glykokalyxbestandteilen innerhalb von Stunden beginnen und sich – abhängig von Gefäßbett und Krankheitskontext – innerhalb von etwa ein bis drei Tagen dem Ausgangszustand annähern kann (Tabelle 1) [Potter 2009, van Haaren 2003]. Diese Regenerationsdaten lassen sich jedoch nicht ohne Weiteres auf wiederholte systemische Enzymexposition bei Patienten mit fortgeschrittener Atherosklerose übertragen.

Tab. 1: Zeitlicher Verlauf von Glykokalyx-Abbau und -Regeneration in Relation zur i. v. Gabe von Hyaluronidase.

Zusammenfassend ist eine rasche und vorübergehende enzymatische Modulation der Glykokalyx biologisch plausibel. Die kurze Plasmahalbwertszeit begrenzt zwar die Dauer der messbaren Enzymaktivität, schließt aber länger anhaltende biologische Folgeeffekte – etwa durch veränderte Barrierefunktion, inflammatorische Signalwege oder Hyaluronanfragmente – nicht aus (Abbildung 3).

Abb. 3: Postulierter Wirkmechanismus einer i. v. Hyaluronidaseinfusion. Der mögliche Einfluss auf HDL/ApoA-I-Transport und RCT ist hypothesengenerierend und bislang nicht klinisch belegt.

Wiederholte kurzzeitige Hyaluronidaseexposition und die arterielle Gefäßwand

Ozegowski et al. untersuchten die Wirkung einer mikrobiellen Hyaluronat-Lyase aus Streptococcus agalactiae im WHHL-Kaninchenmodell (Watanabe heritable hyperlipidaemic rabbits) der hereditären Hypercholesterinämie. Wiederholte intravenöse Applikationen der Hyaluronat-Lyase waren im Tiermodell nicht mit einer verstärkten Atheroskleroseentwicklung verbunden; vielmehr wurde eine verminderte Plaquebildung beobachtet. Diese Befunde sprechen dafür, dass eine wiederholte enzymatische Modulation der Glykokalyx anti-atherosklerotische Effekte entfalten kann [Ozegowski 2008].

Für Patienten mit chronischer Atherosklerose ist allerdings weiterhin nicht abschließend geklärt, ob wiederholte kurzzeitige Hyaluronidaseexpositionen kumulative Veränderungen der Glykokalyx, des endothelialen Phänotyps oder einzelner Gefäßbetten verursachen. Diese Unsicherheit betrifft jedoch spezifische moderne Endpunkte und darf nicht mit fehlender klinischer Erfahrung mit intravenöser Hyaluronidase gleichgesetzt werden. Historische klinische Daten dokumentieren eine wiederholte systemische Anwendung über Jahrzehnte, teilweise mit hohen kumulativen Dosen. Ein potenzieller Nutzen für die hier diskutierte Hypothese wäre nur dann plausibel, wenn Barriere- und Transporteigenschaften vorübergehend verändert und anschließend ohne nachhaltige Endothelschädigung rekonstituiert würden. Ebenso bleibt die Gegenhypothese zu prüfen, dass zu intensive oder zu häufige Glykokalyxmodulation über erhöhte Permeabilität, Leukozytenadhäsion, Monozytenrekrutierung oder bioaktive Hyaluronanfragmente vaskuläre Entzündung verstärken könnte.

Die vorhandene Humanerfahrung reicht über die historischen Studien beim akuten Myokardinfarkt hinaus. Eine 1988 publizierte Monographie zur systemischen Hyaluronidaseanwendung fasst klinische Serien aus Orthopädie, Gefäßmedizin und Onkologie zusammen und beschreibt ausdrücklich wiederholte intravenöse Applikationsschemata. Für "Hylase Dessau" wurden unter anderem 600 Patienten mit 1500 IE bis 3000 IE täglich oder jeden zweiten Tag über drei bis fünf Anwendungen beschrieben; in Einzelfällen wurden über mehrere Wochen kumulativ bis zu 90 000 IE verabreicht. In den onkologischen Programmen kamen intravenöse Tagesdosen bis 200 000 IE zur Anwendung [Baumgartner 1988]. Diese historische Erfahrung sowie randomisierte Studien beim akuten Myokardinfarkt [Cairns 1982, Roberts 1988] sprechen für die prinzipielle Machbarkeit wiederholter systemischer Hyaluronidaseexposition. Sie belegen jedoch weder Plaqueregression noch Langzeitsicherheit spezifischer Glykokalyxmodulationszyklen bei chronischer Atherosklerose. Die Monographie dokumentiert damit eine etablierte klinische intravenöse Anwendung von "Hylase Dessau" und enthält konkrete Anwendungshinweise für wiederholte intravenöse Kurzinfusionen.

Klinische Beobachtungen und kasuistische Evidenz

Die klinischen Humanbefunde bestehen derzeit aus einzelnen Fallberichten und historischen, unkontrollierten Beobachtungen. Sie werden im Folgenden ausdrücklich als kasuistische, hypothesengenerierende Evidenz dargestellt. Aufgrund fehlender Kontrollgruppen, möglicher Begleitinterventionen, natürlicher Schwankungen und Regression zur Mitte erlauben sie keine Aussage über Kausalität oder allgemeine Wirksamkeit.

Fall 1: fortgeschrittene KHK

  • Ausgangssituation: Bei einer klinisch weit fortgeschrittenen koronaren Herzkrankheit (KHK) mit ausgeprägter Ischämiesymptomatik wurde die intravenöse Hyaluronidase als individueller therapeutischer Versuch eingesetzt.
  • Diagnostik: Die publizierte Verlaufsbeurteilung erfolgte angiografisch.
  • Therapie: Es erfolgten serielle intravenöse Hyaluronidaseinfusionen.
  • Verlauf: Im zeitlichen Zusammenhang mit der Behandlung wurden eine verbesserte Koronarperfusion und eine deutliche Linderung der Ischämiesymptomatik beschrieben.
  • Interpretation: Die Beobachtung ist mit einem vaskulären Effekt vereinbar, kann aufgrund des Einzelfallcharakters jedoch weder den Mechanismus noch eine kausale Wirksamkeit belegen [Burgard 2015].

Fall 2: ausgeprägte arterielle Mediasklerose der A. radialis

  • Ausgangssituation: Es lag eine schwere systemische Gefäßverkalkung vor. Die A. radialis war aufgrund der ausgeprägten Verkalkung bereits in der Nativdarstellung ohne Kontrastmittel als radiopake Gefäßstruktur erkennbar.
  • Diagnostik: Es erfolgte eine vergleichende radiologische Verlaufskontrolle.
  • Verlauf: Vier Monate nach der Hyaluronidasebehandlung war die zuvor deutlich sichtbare verkalkte Gefäßkontur nicht mehr bzw. deutlich weniger abgrenzbar.
  • Interpretation: Dies bedeutet nicht, dass die Arterie selbst "nicht mehr darstellbar" war, sondern dass die zuvor nativ sichtbare Verkalkung der Gefäßwand radiologisch nicht mehr in gleicher Weise erkennbar war. Eine quantitative Kalziumbestimmung lag nicht vor. Die Beobachtung ist daher deskriptiv [Burgard 2015].

Fall 3: koronare Ischämie und arterielle Hypertonie als Begleitbefund

  • Ausgangssituation:Bei einem männlichen Patienten wurden primär wegen einer Gonarthrose zehn hochdosierte intravenöse Hyaluronidaseinfusionen innerhalb von drei Wochen durchgeführt.
  • Diagnostik und Verlauf:Im zeitlichen Verlauf wurden eine verbesserte Koronarperfusion, eine anhaltende Blutdrucksenkung und ein Verschwinden der belastungsinduzierten Ischämie berichtet.
  • Interpretation: Da die vaskulären Veränderungen nicht primärer Studienendpunkt waren und keine kontrollierte Vergleichssituation bestand, ist der Befund nur als hypothesengenerierende Beobachtung zu bewerten [Pfützner 2021].

Fall 4: diabetisches Fußsyndrom

  • Ausgangssituation: Eine 56-jährige Frau mit Typ-1-Diabetes wies ein fortgeschrittenes diabetisches Fußsyndrom, arterielle Okklusion und nicht heilendes Fußulkus auf.
  • Therapie: Sie erhielt zehn i.v. Hyaluronidaseinfusionen über drei Wochen.
  • Klinischer Verlauf: Innerhalb von acht Wochen wurde eine vollständige Abheilung des Ulkus beschrieben.
  • Bildgebung: Eine Kontrollangiografie nach sechs Monaten zeigte in der publizierten Kasuistik eine Wiedereröffnung des zuvor okkludierten Gefäßes sowie eine Kollateralversorgung des Fußes.
  • Interpretation: Der zeitliche Zusammenhang ist bemerkenswert, erlaubt bei einem Einzelfall mit potenziellen Begleitfaktoren jedoch keinen Wirksamkeitsnachweis [Pfützner 2023].

Insgesamt dokumentieren diese Kasuistiken zeitliche Assoziationen zwischen serieller Hyaluronidasegabe und klinischen beziehungsweise bildgebenden Verbesserungen in unterschiedlichen vaskulären Situationen. Sie sprechen für eine weitere wissenschaftliche Prüfung des Konzepts, ersetzen aber keine kontrollierten Studien. Für eine belastbare Beurteilung zukünftiger Fälle sollten Ausgangsbefund, Begleittherapie, Enzympräparat und Dosis, Infusionsschema, standardisierte Bildgebung sowie prospektiv definierte klinische Endpunkte systematisch dokumentiert werden.

Sicherheitsaspekte und biologische Gegenhypothesen

Das therapeutische Konzept einer vorübergehenden Glykokalyxmodulation muss gegen mögliche vaskuläre und immunologische Risiken abgewogen werden. Dabei ist zwischen

  • direkter pharmakodynamischer bzw. toxischer Wirkung des Enzyms,
  • präparatspezifischer Immunogenität,
  • potenziellen Folgen wiederholter Glykokalyx- und Hyaluronanmodulation zu unterscheiden.

Die historische Humanerfahrung spricht gegen die Annahme, dass eine kurzzeitige intravenöse Hyaluronidaseexposition regelhaft eine klinisch manifeste irreversible systemische Gefäß- oder Organtoxizität verursacht. Die damaligen Untersuchungen erfassten jedoch keine modernen Glykokalyxmarker, Hyaluronanfragmentprofile, Endothelbiomarker oder bildgebenden Plaquestabilitätsparameter. Subtile oder subklinische Effekte können daher aus diesen Daten nicht ausgeschlossen werden [Baumgartner 1988].

Historische klinische Sicherheitsdaten sind für die direkte Enzymtoxizität besonders informativ. In der Monographie von Baumgartner und Moritz wird berichtet, dass trotz intravenöser Tagesdosen bis 200 000 IE keine unerwünschten Wirkungen beobachtet wurden, die der eigentlichen pharmakodynamischen Enzymwirkung zugeschrieben wurden. Für "Hylase Dessau" wurden in einer Serie von 600 Patienten nach meist drei bis fünf intravenösen Gaben von 1500 IE bis 3000 IE lediglich zwei Exantheme und keine anaphylaktischen Reaktionen beschrieben. Diese Beobachtungen senken die Wahrscheinlichkeit einer ausgeprägten unmittelbaren dosisabhängigen systemischen Toxizität, müssen wegen des historischen Studiendesigns und fehlender strukturierter moderner Endpunkterfassung aber vorsichtig interpretiert werden [Baumgartner 1988].

Das wichtigste historisch dokumentierte Sicherheitsproblem tierischer Hyaluronidasepräparate war die Immunogenität. In einem Gesamtpatientenkollektiv von etwa 1500 mit "Hylase Dessau" behandelten Patienten wurden bei 227 untersuchten Patienten in 26 % humorale Antikörper nachgewiesen. Die intravenöse Weiterbehandlung von 17 Antikörperträgern führte in dieser Serie zu keiner anaphylaktischen Reaktion. Gleichzeitig sind seltene Anaphylaxien dokumentiert, darunter ein anaphylaktischer Schock nach der 16. intravenösen Injektion. In einer onkologischen Serie von 260 systemisch behandelten Patienten wurden Unverträglichkeitsreaktionen bei 8,7 % beschrieben. Bei 43 Patienten mit wöchentlicher Gabe von 200 000 IE wurden zwei anaphylaktische Reaktionen berichtet. Antikörpertiter korrelierten dabei nur unzureichend mit dem klinischen Reaktionsrisiko [Baumgartner 1988]. Für tierische Präparate ist daher die Bereitschaft zur unmittelbaren Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen ein zentraler Sicherheitsaspekt.

"HYLASE® Dessau 1500 IE" verfügte in Deutschland für Jahrzehnte über eine zugelassene intravenöse Anwendung. Noch in der Packungsbeilage mit Stand Juni 2012 war die wiederholte intravenöse Gabe von 1500 IE bis 4500 IE in definierten orthopädischen Indikationen ausdrücklich als bestimmungsgemäße Anwendung aufgeführt. Die intravenöse Anwendung von boviner "Hylase Dessau" stellt somit historisch keine ausschließlich experimentelle oder Off-Label-Applikationsform dar [Riemser Arzneimittel AG 2012].

Neuere onkologische Entwicklungsprogramme erweitern die Sicherheitsbasis um Erfahrungen mit einer strukturell anderen, pegylierten rekombinanten humanen Hyaluronidase (PEGPH20). In der randomisierten Phase-2-Studie HALO 202 führte eine frühe Imbalance thromboembolischer Ereignisse zu einem klinischen Hold bei Pankreaskarzinom. Anschließend wurden Patienten mit thromboembolischen Ereignissen ausgeschlossen und eine Enoxaparin-Prophylaxe eingeführt [Hingorani 2018]. Auch in SWOG S1313 wurde wegen dieser bekanntermaßen vermehrten thromboembolischen Ereignisse eine Enoxaparin-Prophylaxe ergänzt [Ramanathan 2019]. In HALO 109 - 301 wurden 494 Patienten randomisiert und PEGPH20 wiederholt i. v. verabreicht; die Entwicklung scheiterte an fehlender Verbesserung von Gesamt- und progressionsfreiem Überleben und nicht an einem generellen Syndrom irreversibler vaskulärer Toxizität. Häufiger auftretende schwere Nebenwirkungen umfassten unter anderem Fatigue, Muskelspasmen und Hyponatriämie [Van Cutsem 2020]. Die Übertragbarkeit dieser Daten auf "Hylase Dessau" oder andere bovine oder ovine Hyaluronidasen ist wegen unterschiedlicher Enzymquelle, PEGylierung, Dosierung, Begleitchemotherapie und des hohen intrinsischen Thromboserisikos bei metastasiertem Pankreaskarzinom begrenzt. Das thromboembolische Signal sollte dennoch bei künftigen systemischen Anwendungen ausdrücklich berücksichtigt werden.

Historische Humanserien und moderne onkologische Entwicklungsprogramme zeigen somit, dass wiederholte intravenöse Anwendungen grundsätzlich durchführbar sind und liefern kein klinisches Signal für eine regelhafte irreversible diffuse Endothel- oder Organzerstörung. Die verbleibenden Risiken sind vielmehr präparat- und kontextabhängig: Bei tierischer Hyaluronidase stehen Immunogenität und seltene Anaphylaxien im Vordergrund. Unverändert offen bleibt, ob gezielte wiederholte Degradations-Regenerations-Zyklen der endothelialen Glykokalyx bei Patienten mit fortgeschrittener Atherosklerose langfristig günstig, neutral oder schädlich sind. Künftige Studien sollten deshalb Hypersensitivität, Gerinnung/Thrombose, Nierenfunktion, inflammatorische Marker, Hyaluronanfragmente sowie möglichst direkte Marker der Glykokalyx- und Endothelfunktion prospektiv erfassen.

Schlussfolgerungen

Die endotheliale Glykokalyx ist ein dynamischer Regulator von Gefäßbarriere, Entzündung und Transportprozessen. Der RCT stellt einen zentralen endogenen Mechanismus zur Mobilisierung von Cholesterin aus atherosklerotischen Läsionen dar. Aus diesen Befunden lässt sich die testbare Hypothese ableiten, dass eine kurzzeitige systemische Hyaluronidaseexposition hyaluronanhaltige Strukturen von Glykokalyx und extrazellulärer Matrix vorübergehend remodulieren und dadurch die Bedingungen für den Cholesterinefflux positiv beeinflussen könnte.

Der postulierte Zusammenhang zwischen transienter Glykokalyxmodulation und verbessertem RCT ist derzeit theoretisch. Direkte in-vivo-Daten, die die Glykokalyx als entscheidende Barriere für den HDL/ApoA-I-Zugang zu Plaquemakrophagen belegen, sind begrenzt. Die Sicherheitslage ist dagegen differenzierter zu beurteilen als bei einer völlig neuen systemischen Exposition: historische klinische Serien mit "Hylase Dessau", onkologische Hochdosisanwendungen und moderne Studien mit PEGPH20 dokumentieren eine erhebliche Humanerfahrung mit intravenöser Hyaluronidase. Diese Daten sprechen gegen eine regelhafte ausgeprägte direkte systemische Toxizität, identifizieren aber präparatspezifische Risiken, insbesondere Immunogenität/Anaphylaxie bei tierischer Hyaluronidase und möglicherweise thromboembolische Ereignisse unter PEGPH20. Für chronische Atherosklerose fehlen weiterhin kontrollierte Daten, die Nutzen, Plaquestabilität und langfristige Glykokalyxsicherheit belegen.

Vor einer breiteren klinischen Anwendung sollte das Konzept deshalb in einer gestuften translationalen Strategie verifiziert oder falsifiziert werden. Die vorhandenen Human-Sicherheitsdaten rechtfertigen dabei eine präzisere, risikoadaptierte Planung statt der Annahme einer grundsätzlich unbekannten i.v. Toxizität. Zunächst sollten mechanistische Untersuchungen zu Glykokalyxarchitektur, Endothelpermeabilität, Hyaluronanfragmenten, Entzündungs- und Thrombosemarkern sowie zum läsionsspezifischen Cholesterintransport erfolgen. Darauf sollten frühe kontrollierte klinische Studien mit eindeutig definiertem Hyaluronidasepräparat, konservativer Dosisfindung, standardisierter Bildgebung und prospektiver Erfassung allergischer, thromboembolischer, renaler und vaskulärer Sicherheitsendpunkte folgen. Auf dieser Grundlage sollte die klinische Wirksamkeit in einer prospektiven, randomisierten, placebokontrollierten und – soweit praktisch möglich – doppelblinden Studie mit vorab definierten vaskulären Endpunkten geprüft werden.

Für die Praxis
Intravenöse Hyaluronidase kann die endotheliale Glykokalyx kurzfristig enzymatisch modulieren. Die Enzymaktivität im Plasma ist mit einer Halbwertszeit von etwa zwei bis zehn Minuten nur kurz nachweisbar. Die Regeneration der Glykokalyx beginnt innerhalb von Stunden und ist in der Regel innerhalb von ein bis drei Tagen abgeschlossen. Ein möglicher therapeutischer Effekt bei Atherosklerose ist bislang eine Hypothese. Postuliert wird, dass die vorübergehende Glykokalyxmodulation die Transportbedingungen für HDL/ApoA-I und damit den Cholesterinefflux aus Schaumzellen beziehungsweise den reversen Cholesterintransport begünstigen könnte. Es gibt positive anekdotische Fallberichte, aber ein umfangreicher klinischer Nachweis hierfür fehlt bislang. Für die intravenöse Anwendung besteht umfangreiche historische Humanerfahrung, ein Wirksamkeitsnachweis bei chronischer Atherosklerose jedoch nicht. Bei tierischer Hyaluronidase sind insbesondere Immunogenität und seltene anaphylaktische Reaktionen zu beachten. Moderne PEGPH20-Studien geben zusätzlich Anlass, thromboembolische Risiken in zukünftigen Studien gezielt zu erfassen. Eine breitere klinische Anwendung sollte daher erst nach kontrollierter translationaler und klinischer Prüfung erfolgen.


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Korrespondenzadresse:
© A. Pfützner
Prof. Dr. Dr. Andreas Pfützner
Pfützner Science & Health Institute, PSHI Praxis GmbH
Haifa-Allee 18
55118 Mainz
Tel.: 06131/5884 640
E-Mail: andreas.pfuetzner@pfuetzner-mainz.com

Manuskript eingegangen: 20.11.2025
Manuskript angenommen: 10.08.2026

Weitere Autoren:
T. Gantner: Healthcare Futurists GmbH, Köln
H. Burgard: Praxis für Integrative Umweltmedizin, Wadgassen
T. Steinmeier: Biologicum – Zentrum für Umweltmedizin, Hamburg
E. Stappler: MedDentcon GmbH, Köln
J. Jantz: Pfützner Science & Health Institute, Mainz
P. Wiechel: Swiss Mountain Clinic, Castaneda, Schweiz

Interessenkonflikte:
Die Autoren deklarieren keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel.

Die Autoren haben die Abbildungen dieser Arbeit mit Unterstützung von künstlicher Intelligenz (ChatGPT-5.1) erstellt. Sie haben alle KI-generierten Inhalte geprüft und übernehmen die volle Verantwortung für die Genauigkeit und Integrität der Arbeit.

Erschienen in: Diabetes, Stoffwechsel und Herz, 2026; 35 (5) Seite 261-268