Stellungnahme der AGDT zum Ersatz von Blutglukosemessungen durch Messungen mit Systemen zum kontinuierlichen Real-Time-Glukosemonitoring (rtCGM) oder CGM mitintermittierendem Scannen (iscCGM).
Systeme zum kontinuierlichen Glukosemonitoring liefern Menschen mit Diabetes wesentlich umfassendere Informationen über ihren Glukoseverlauf als punktuelle konventionelle kapilläre Blutglukosemessungen ("Film vs. Foto"). Derzeit sind in Deutschland mehrere Systeme zum kontinuierlichen Glukosemonitoring mit Alarmfunktionen, als Real-Time-CGM-Systeme (rtCGM) bezeichnet, und ein System zum intermittierenden Scannen eines CGM-Sensors (iscCGM), das vom Hersteller als Flash-Glukosemonitoring (FGM) bezeichnet wird, verfügbar.
Diese Stellungnahme der Arbeitsgemeinschaft Diabetes & Technologie (AGDT) der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG) fasst den aktuellen wissenschaftlichen Stand zum Einsatz der rtCGM-/iscCGM-Systeme bei Menschen mit Diabetes zusammen. Ziel ist es, anhand bislang vorliegender Erkenntnisse den aktuellen wissenschaftlichen Sicherheitsstand der rtCGM-/iscCGM-Systeme für die Nutzung als Ersatz für Blutglukosemessungen darzustellen. Getrennt von dieser Stellungnahme gibt es praktische Tipps zum Einsatz von rtCGM und iscCGM (siehe Homepage der AGDT, www.diabetes-technologie.de).
Aktueller Stand
Aktuell sind die Messergebnisse von zwei Messsystemen, dem rtCGM-System Dexcom G5 (bzw. G5 Mobile) von Dexcom und dem iscCGM-System FreeStyle Libre von Abbott, vom jeweiligen Hersteller für therapeutische Entscheidungen zugelassen, d. h. bei diesen Systemen ist die Nutzung der interstitiellen Glukosewerte für therapeutische Entscheidungen, insbesondere zur Festlegung der Insulindosis, vom regulatorischen Standpunkt her zulässig ("Replacement Claim", "non-adjunctive usage"). Diese Systeme werden daher von den Herstellern als ein Ersatz für konventionelle Blutglukosemessungen betrachtetet (außer in bestimmten Ausnahmefällen, siehe Bedienungsanleitungen). Bei der Nutzung dieser Systeme gilt es, mögliche Interferenzen mit Medikamenten (z. B. Paracetamol) oder anderen Substanzen (z. B. Vitamin C) und die Hinweise hinsichtlich der Altersgruppen der Nutzer zu beachten. Während Nutzer des Dexcom-G5-Systems weiterhin noch zwei Blutglukosemessungen pro Tag zur Kalibrierung des Systems durchführen müssen, entfallen beim FreeStyle Libre diese Messungen aufgrund der werksseitigen Kalibrierung.
Herstellerangaben zum "Replacement"
Der Umfang des Einsatzes von rtCGM-/iscCGM-Messergebnissen als Ersatz für konventionelle Blutglukosemessungen und die Ausnahmefälle, in denen die Hersteller der beiden genannten Systeme zusätzliche Blutglukosemessungen als notwendig erachten, werden in den aktuellen Versionen der jeweiligen Bedienungsanleitungen detailliert beschrieben. In der Bedienungsanleitung zum Dexcom G5 steht: "Eine Neuigkeit des Dexcom G5 Mobile CGM-Systems ist die Möglichkeit, die Gewebeglukosewerte zum Treffen von Behandlungsentscheidungen einschließlich der Insulindosis zu verwenden." (1) Therapieentscheidungen dürfen mit diesem System nur getroffen werden,
- wenn die Glukosewarnungen und -messwerte mit den Symptomen oder Erwartungen übereinstimmen,
- wenn die Geräteanweisungen befolgt werden und das Gerät alle 12 Stunden nach der Anfangskalibration kalibriert wurde,
- wenn der Gewebeglukosewert, der Trendpfeil, das Trenddiagramm und/oder die umsetzbaren Warnungen die Grundlage bilden,
- wenn mindestens drei aufeinanderfolgende Werte aus den letzten 15 Minuten vorhanden sind.
Nach dem Benutzerhandbuch des iscCGM-Systems FreeStyle Libre Rev. (04/2014) (2) sollen weiterhin Blutglukosemessungen durchgeführt werden
- "in Phasen mit rasch schwankendem Glukosespiegel,
- zur Bestätigung einer vom Sensor berichteten Hypoglykämie oder drohenden Hypoglykämie und
- wenn die Symptome nicht mit dem Messwert des FreeStyle Libre Flash Glukose Messsystems übereinstimmen."
Studiengrundlagen für den Replacement-Claim
In der DIaMonD (Multiple Daily Injections and Continuous Glucose Monitoring in Diabetes)-Studie, in der das CGM-System Dexcom G4 mit 505-Algorithmus adjunktiv (d. h. zusätzlich zu Blutzuckermessungen) verwendet wurde, konnte – wie bereits in anderen Studien zuvor – eine deutliche Verringerung der Anzahl von Blutzuckermessungen pro Tag beobachtet werden. Die Ergebnisse dieser Studie wurden beim Kongress der American Diabetes Association (ADA) im Juni 2016 präsentiert und kürzlich publiziert (3).
In diesem Jahr wurden die Ergebnisse von zwei klinischen Studien mit dem iscCGM-System präsentiert, im Februar diejenigen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes (REPLACE-Studie) und im Juni diejenigen für Patienten mit Typ-1-Diabetes (IMPACT-Studie). Dabei wurde bei der REPLACE-Studie das primäre Studienziel, eine Reduktion des HbA1c-Werts, nicht erreicht (4). Allerdings wurde die Zeit in hypoglykämischen Bereichen gesenkt. In der IMPACT-Studie konnte durch den Einsatz des iscCGM-Systems die Zeit im hypoglykämischen Bereich reduziert werden, ohne einen Anstieg des HbA1c-Werts (5). Bei beiden Studien haben die Patienten ihre Insulindosis aufgrund der Glukosemesswerte des rtCGM-/iscCGM-Systems angepasst.
Laut der Bedienungsanleitung des Dexcom G5 Mobile wiesen 93 % der Messwerte mit diesem rtCGM-System bei Erwachsenen eine Abweichung von kleiner ± 20 mg/dl bzw. ± 20 % zu den mit einer Labormethode in Blutproben gemessenen Werte auf bei Glukosekonzentrationen ≤ 80 mg/dl bzw. > 80 mg/dl. 99 % der Messwerte lagen innerhalb von ± 40 mg/dl
bzw. ± 40 % Abweichung. Für den FreeStyle Libre wird in der Packungsbeilage angegeben, dass bei Glukosekonzentrationen < 75 mg/dl bzw. ≥ 75 mg/dl 86,2 % der Messwerte innerhalb von ± 15 mg/dl bzw. ± 20 % lagen (6).
Zum Vergleich: Bei Blutglukosemesssystemen müssen nach den Vorgaben der nun gültigen ISO-Norm 15197:2013 (7) 95 % der Messwerte eine Abweichung von weniger als ± 15 mg/dl bzw. ± 15 % bei Glukosekonzentrationen < 100 mg/dl
bzw. ≥ 100 mg/dl aufweisen. Eine verbindliche Vorgabe im Sinne eines zu erfüllenden Standards bei der analytischen Messgüte gibt es bisher weder für rtCGM-Systeme noch für das iscCGM-System.
Für das iscCGM-System liefert eine Studie Ergebnisse zur Messgenauigkeit, die allerdings keine direkten Aussagen zum Thema Ersatz von Blutglukosemessungen durch dieses System ermöglicht (6). Diese Studie liefert jedoch interessante Hinweise, die im Folgenden diskutiert werden: Kovatchev und Kollegen haben durch Modellberechnungen eine Mindestgenauigkeit von ≤ 10 % bei der "Mean Absolute Relative Difference" (MARD) ermittelt, bei der Entscheidungen zur Insulindosis anhand von rtCGM mit ausreichender Sicherheit möglich sind (8). Dabei gilt es, die Schwächen der MARD zu beachten (9). In der Studie von Bailey und Kollegen mit dem iscCGM-System wies nur etwa die Hälfte der Messwerte eine Übereinstimmung mit der Vergleichsmethode auf, die nach den erwähnten Modellberechnungen für eine Festlegung der Insulindosis empfehlenswert ist (6). Weiterhin war die beobachtete Messgenauigkeit des iscCGM-Systems am ersten Tag der Nutzung, d. h. am Tag des Legens des Sensors, mit mittleren MARD-Werten von ~ 15 % weniger gut als an den weiteren 13 Tagen der Nutzungsdauer mit im Mittel 11 % (6). Diese Ergebnisse in Verbindung mit der Aussage zum Ersatz von Blutglukosemessungen haben bereits eine wissenschaftliche Diskussion angeregt (10, 11).
In der IMPACT-Studie, einer randomisierten, kontrollierten Studie, die damit einen deutlich höheren Evidenzgrad aufweist als die Modellberechnung, haben die Patienten bis zu 15-mal pro Tag ihre Glukosewerte mit dem iscCGM-System erfasst, aber nur noch 0,5-mal pro Tag konventionell den Blutglukosewert gemessen (5). Es wurden keine produktbezogenen Hypoglykämien oder schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (serious adverse events, SAEs) berichtet. Die 13 produktbezogenen (Sensor) unerwünschten Ereignisse (AEs) waren lokale Hautreaktionen an der Sensorinsertionsstelle, die nicht als SAEs betrachtet wurden. Die publizierten Daten liefern keinen Hinweis darauf, dass die genannten Tage/Situationen mit höheren MARD-Werten eine sicherheitsrelevante Auswirkung haben. Die Frage ist, ob und wie sich Studienbedingungen auf die Anwendung unter Alltagsbedingungen übertragen lassen. Dazu wären Daten aus geeignet angelegten Registern wünschenswert.
Bei den rtCGM-Systemen gibt es ebenfalls eine Run-in-Phase mit höheren MARD-Werten in der Zeit unmittelbar nach dem Legen des Sensors; danach ist die MARD üblicherweise besser. Bei einem rtCGM-System lag die Gesamt-MARD bei 9 % und nach dem ersten Nutzungstag bei 8 % im Vergleich zu einer Labormessung (12). Eine gewisse "Drift", die zur Verschlechterung der Messgüte der Glukosesensoren über die Tragedauer hinweg führen kann, kann bei CGM-Systemen durch (Re-)Kalibrationen kompensiert werden. Dabei muss die Kalibrationsprozedur geeignet durchgeführt werden; es liegen nur wenige Daten vor, die zeigen, wie gut dies in der Praxis erfolgt.
Ein Vorteil von konventionellen Blutglukosemesssystemen ist, dass "schlechte" Teststreifenchargen durch Messungen mit einer Kontrolllösung erkannt werden können, was die meisten Patienten in der Praxis allerdings nicht tun (13).
Notwendigkeit von Schulung
Für einen adäquaten, d. h. effizienten und sicheren Ersatz von Blutglukosemessungen durch rtCGM-/iscCGM-Messungen ist eine gute Schulung der Anwender ebenso notwendig wie eine hohe analytische Messgüte. Für Menschen mit Diabetes, die bisher ihre therapeutischen Entscheidungen (Festlegung der prandialen Insulindosen sowie der Basalinsulindosen bei einer intensivierten Insulintherapie) primär auf präprandiale Blutglukosemessungen basiert haben, stellt die Menge an Informationen, die die rtCGM-Systeme oder das iscCGM-System zur Verfügung stellen, eine Herausforderung dar. Die Nutzer sollen durch eine geeignete Schulung in der adäquaten Nutzung der ständig neu angezeigten aktuellen Glukosewerte und der Darstellung dieser als Verlaufsdiagramme oder Trendpfeile unterwiesen werden, d. h. diese Information so interpretieren können, dass sie sie für ihre Therapieentscheidungen sicher nutzen können. Dabei sollten die Anwender auch auf die Limitationen solcher Systeme hingewiesen werden (z. B. die druckinduzierte Sensorabschwächung [14] oder die bei manchen rtCGM-Systemen zu beobachtende ausgeprägte Erhöhung der Messwerte bei Einnahme von paracetamolhaltigen Medikamenten [15]). In diesem Sinne geht Schulung wesentlich über die Erläuterung der rein technischen Eigenschaften und der Handhabung der Systeme hinaus, ist also nicht mit einer Einweisung zu verwechseln.
Es ist wichtig, den Patienten zu vermitteln, dass rtCGM-/iscCGM-Systeme die Glukosekonzentration in der interstitiellen Flüssigkeit und nicht direkt im Blut bestimmen. Insbesondere in Phasen mit schnellen Glukoseänderungen in einem der beiden Kompartimente können erhebliche Abweichungen der Messwerte im Vergleich zum anderen Kompartiment auftreten. Dabei repräsentieren solche Abweichungen keine Messfehler, sondern haben eine physiologische Ursache. Aus diesen Gründen ist die Teilnahme an einer Schulung zwingend erforderlich, um sicherzustellen, dass der klinische Nutzen dieser Systeme allen Patienten, unabhängig von deren Wissensstand, zugänglich ist. In Deutschland ist derzeit nur ein herstellerunabhängiges und produktneutrales Schulungsprogramm für rtCGM-Systeme verfügbar (SPECTRUM: Schulungs- und Behandlungsprogramm für eigenständiges continuierliches Glucose-Monitoring), welches von zwei Arbeitsgemeinschaften der DDG entwickelt wurde (AGDT und AGPD [Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Diabetologie]). Für das iscCGM-System gibt es bisher ein "Kurz-Schulungsprogramm" des Herstellers; ein ausführlicheres Schulungsprogramm wird in Kürze auf den Markt kommen und in absehbarer Zeit evaluiert werden.
Vorsicht bei Therapieanpassungen
Basierend auf den Herstellerhinweisen und auf den anderen genannten Aspekten sollten die Anwender bei Therapieentscheidungen eine gewisse Vorsicht walten lassen. Sie sollten den Messergebnissen der rtCGM-/iscCGM-Systeme nicht "blind" vertrauen und zumindest für eine Übergangsphase konventionelle Blutglukosemessungen parallel zu den von dem rtCGM- oder iscCGM-System angezeigten Werten durchführen. Dieses Vorgehen unterstützt sie dabei, die neuen diagnostischen Möglichkeiten therapiesicher zu nutzen, aber auch die Grenzen dieser Systeme zu erkennen. Wenn diese Bedingungen erfüllt sind, können sichere Therapieentscheidungen getroffen werden.
Besonders am Tag des Legens eines neuen Sensors sind die Messwerte von rtCGM- und iscCGM-Systemen mit Zurückhaltung zu verwenden. Sollten während der Nutzung des rtCGM-/iscCGM-Systems Zweifel an der Messgüte des aktuellen Sensors auftreten, sind Blutglukosemessungen zur Abklärung dringend anzuraten. Der Anwender sollte daher immer ein Blutglukosemesssystem (Gerät, Teststreifen, Stechhilfe) als Backup mit sich führen. Beim iscCGM-System ist ein Blutglukosemessgerät in dem Lesegerät integriert. Dies stellt auch sicher, dass bei unvorhergesehenen Ausfällen, z. B. nach Saunagängen, der Nutzer seine aktuelle Stoffwechsellage kontrollieren kann.
Ein weiteres Problem stellt bei dauerhaftem Ausfall des Sensors die Wiederbeschaffung des Medizinprodukts dar. Neue Sensoren für das iscCGM-System konnten bisher nur über ein Online-Portal bestellt werden, dies wird sich in Kürze ändern. rtCGM-Sensoren werden beim Hersteller über eine Hotline, per Fax oder online bestellt oder der Patient hat eine Verordnung, mit der er sich die Sensoren bei einer Apotheke/einem Lieferanten besorgen kann. Blutglukoseteststreifen sind auch am Wochenende und kurzfristig in jeder Apotheke erhältlich.
FDA-Hearing
In einem Hearing der FDA (Food and Drug Administration, USA) im Juli 2016, in dem die Datenlage zur Nutzung des Dexcom G5 für Therapieentscheidungen ausführlich präsentiert und diskutiert wurde, stimmte das Beratungsgremium positiv über den Nutzen, die Sicherheit und die Effektivität ab (16). Aktuell hat Dexcom in den USA die Zulassung für das Dexcom G5 zum "non-adjunctive use" bekommen. Voraussetzung ist allerdings ein entsprechendes Informations- und Schulungsprogramm sowie eine Post-Market-Studie. In den USA ist das iscCGM-System nicht in der Form zugelassen wie in Deutschland, dort wurde vor kurzem eine Version zugelassen, die ein retrospektives Verfolgen des Glukoseverlaufs ermöglicht (FreeStyle Libre Pro™).
Ausblick
Die bisher durchgeführten klinischen Studien mit rtCGM-/iscCGM-Systemen und die positive Haltung eines US-Expertenteams zum Ersatz von Blutglukosemessungen durch Messwerte dieser Systeme legen einen Paradigmenwechsel in der Zukunft nahe. Dann werden konventionelle Blutglukosemessungen durch diese rtCGM-/iscCGM-Systeme in den meisten Fällen, jedoch nicht grundsätzlich, obsolet.
Wichtig ist klarzustellen, dass im Gegensatz zur Blutglukosemessung keine verbindlichen klinischen oder technischen Mindeststandards für rtCGM-/iscCGM-Systeme definiert sind, anders als z. B. für Blutglukosemesssysteme (hier gibt es einen ISO-Standard, der die technische Leistungsfähigkeit abbildet). Wir fordern, einen technischen wie auch einen klinischen Standard für rtCGM-/iscCGM-Systeme zu entwickeln, um klare Rahmenbedingungen für die Nutzung der Systeme zur Therapieanpassung zu gewährleisten.
Praxis-Tipps
Separat von dieser wissenschaftlichen Stellungnahme werden auf der Homepage der AGDT ( http://www.diabetes-technologie.de ) Praxis-Tipps veröffentlicht.
Erschienen in: Diabetes, Stoffwechsel und Herz, 2017; 26 (1) Seite 43-46