Novo Nordisk hat eine moralische Verpflichtung gegenüber den Patienten, die bisher von Insulin degludec profitieren. Ein Kommentar von Dr. Martin Lederle.
Am 1. Juli 2015 hat das Unternehmen Novo Nordisk mitgeteilt, dass der Vertrieb des Basalinsulins Tresiba® (Insulin degludec) in Deutschland Ende September eingestellt wird (1). Diese Nachricht war für mich ein ziemlicher Schock, denn das Unternehmen hatte in den Monaten zuvor immer wieder versichert, Insulin degludec in Deutschland dauerhaft zur Verfügung stellen zu wollen. Auf diese Aussage habe nicht nur ich mich verlassen.
Viele Patienten kommen mit Insulin degludec besser zurecht
Insulin degludec wurde im Mai 2014 in Deutschland eingeführt. In der Diabetespraxis Ahaus wurden im 2. Quartal 2015 mehr als 2 000 Patienten mit Diabetes mellitus auf Überweisung von Vertragsärzten mitbetreut, davon 432 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und etwa 1 100 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die eine Insulintherapie durchführen. 164 Patienten erhielten im zurückliegenden Quartal Insulin degludec, 89 % dieser Patienten haben einen Diabetes mellitus Typ 1.
Ich habe diese Patienten seit Mai 2014 auf Tresiba® umgestellt, da sie mit dem vorher verwendeten Verzögerungsinsulin (die meisten dieser Patienten hatten Lantus® oder Levemir® im Gebrauch) ihre Therapieziele nicht erreichen konnten. Insulin degludec ist natürlich kein „Wunderinsulin“, aber viele dieser Patienten haben am eigenen Körper erfahren, dass sie mit diesem Insulin im Vergleich zu den bisher im Gebrauch befindlichen Verzögerungsinsulinen deutlich besser zurechtkommen:
- Der Blutglukoseverlauf ist viel stabiler.
- Die Schwankungsbreite der Blutglukosewerte ist geringer.
- Es sind weniger Hypoglykämien aufgetreten, insbesondere in der Nacht; dies hat dazu geführt, dass die Patienten selbst und auch die Angehörigen in der Nacht wieder beruhigter und damit besser schlafen konnten.
- Die nur einmal tägliche Gabe des Verzögerungsinsulins ist für viele Patienten eine deutliche Erleichterung im Alltag und damit ein Zugewinn an Lebensqualität.
Viele dieser Patienten, die in den letzten Jahren in einem intraindividuellen Setting häufig schon drei verschiedene Verzögerungsinsuline (protaminverzögertes Insulin, Insulin glargin U 100 und/oder Insulin detemir und zuletzt Insulin degludec) verwendet haben, antworten auf die Frage, mit welchem Verzögerungsinsulin sie am besten zurechtgekommen sind: „Mit Tresiba®.“ Dieses Urteil der Patienten hat für mich ein großes Gewicht.
„Mama, geht es dann wieder los mit den schweren Unterzuckerungen?“
Ich möchte exemplarisch eine Patientin aus der Diabetespraxis Ahaus vorstellen: Frau Ü. ist heute 46 Jahre alt und hat seit ihrem 19. Lebensjahr einen Diabetes mellitus Typ 1. Seit 14 Jahren stellt sie sich alle drei Monate zur Befundkontrolle vor. Seit Diagnosestellung hat sie eine intensivierte konventionelle Insulintherapie durchgeführt und als Basalinsulin bis April 2004 ein protaminverzögertes Insulin verwendet, das sie zuletzt dreimal täglich applizierte.
Bei der Patientin besteht seit Jahren eine Hypoglykämiewahrnehmungsstörung. Von April 2004 bis Januar 2005 verwendete sie Insulin glargin und anschließend bis Juli 2014 Insulin detemir, das sie zuletzt morgens und vor dem Schlafen applizierte. In diesen Jahren traten immer wieder schwere Hypoglykämien auf. Eine Insulinpumpentherapie hat sie bisher abgelehnt. Seit Juli 2014 verwendet Frau Ü. Insulin degludec – und seither ist keine schwere Hypoglykämie mehr aufgetreten.
Ihr eindeutiges Statement im August 2015: Tresiba® ist für sie das beste Verzögerungsinsulin, das sie bisher im Gebrauch hatte. Der Blutglukoseverlauf ist viel stabiler im Vergleich zu den anderen Verzögerungsinsulinen und das Hypoglykämierisiko ist viel geringer. Sie nahm im letzten Jahr an einer Gruppenschulung zur Verbesserung der Hypoglykämiewahrnehmung teil. Während der Schulung trat bei einem anderen Teilnehmer eine schwere Hypoglykämie auf.
Frau Ü. war davon sehr beeindruckt, um nicht zu sagen geschockt; ihr Kommentar dazu: „Mir ist dabei bewusst geworden, wie ich mich selbst in einer solchen Situation verhalten habe und was mein Ehemann und meine Tochter dabei erleben mussten. Das will ich nicht mehr haben.“ Und sie sagte weiter: „Als meine heute 16-jährige Tochter jetzt gehört hat, dass Tresiba® Ende September in Deutschland nicht mehr erhältlich sein soll, sagte sie spontan zu mir: ‚Mama, geht es dann wieder los mit den schweren Unterzuckerungen?‘“ Frau Ü. und ihre Familienangehörigen denken mit großer Sorge an Ende September und an das, was dann möglicherweise wieder auf sie zukommen wird.
Vergleichstherapie Humaninsulin ist weltfremd
Was ist von Mai 2014 bis zum 1. Juli 2015 passiert? Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) hat am 30. Juli 2014 die Dossierbewertung zu der vom Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) angeforderten Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V für den Wirkstoff Insulin degludec (Tresiba®) veröffentlicht (2).
Für die Beurteilung des Zusatznutzens von Insulin degludec bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 wurde vom G-BA als zweckmäßige Vergleichstherapie Humaninsulin, also protaminverzögertes Insulin vorgegeben. Das ist für mich weltfremd. Ich denke, die meisten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1, die in Deutschland eine intensivierte konventionelle Insulintherapie durchführen, verwenden inzwischen ein langwirksames Insulinanalogon (Lantus® oder Levemir®).
Zusatznutzen fehlt aus formalen Gründen
Die Begründung des IQWiG für einen fehlenden Beleg eines Zusatznutzens für diese Patientengruppe waren unvollständige Daten: „Damit ist der vom pU (Anm. d. Autors: pharmazeutischer Unternehmer, hier Novo Nordisk) vorgelegte Studienpool für das Anwendungsgebiet Diabetes mellitus Typ 1 unvollständig.
Zudem hat der pU nicht alle notwendigen Informationen in den Modulen 1 bis 4 zur Verfügung gestellt und der Verwendung der Informationen aus Modul 5 widersprochen. Damit ist der Zusatznutzen von Insulin degludec bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 nicht belegt.“
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Novo Nordisk: „alle Informationen zur Verfügung gestellt“
Krisja Vermeylen, Geschäftsführerin von Novo Nordisk in Deutschland, kommentierte diesen IQWiG-Bericht am 4. August 2015 wie folgt (3): „Wir haben umfangreiche Studiendaten und Hintergrundinformationen zur Bewertung von Tresiba® vorgelegt. Leider betrachtet das Institut unser eingereichtes Dossier dennoch als inhaltlich unvollständig.“
Weiter sagte sie: „Auf der einen Seite steht für uns Transparenz im Umgang mit Studiendaten an erster Stelle. Auf der anderen Seite müssen wir unsere Betriebs- und Geschäftsgeheimnisse schützen, um unsere Innovationskraft weiterhin aufrecht zu erhalten. Deshalb haben wir dem IQWiG alle Informationen zur Verfügung gestellt. Einer Veröffentlichung von Daten aus dem vertraulichen Teil unseres Dossiers konnten wir allerdings nicht generell zustimmen.“
Weiter heißt es in der Presseinformation: „Die Dossierbewertung durch das IQWiG ist ein erster Schritt im Gesamtverfahren der frühen Nutzenbewertung und stellt eine Empfehlung für den G-BA dar, der final über die Anerkennung eines Zusatznutzens entscheidet.“ Zum Abschluss noch einmal Krisja Vermeylen: „Wir sind zuversichtlich, dass wir gemeinsam mit dem G-BA und dem Spitzenverband der Gesetzlichen Krankenkassen eine Lösung finden werden, die es Menschen mit Diabetes in Deutschland ermöglicht, langfristig von den Vorteilen von Tresiba® zu profitieren“.
G-BA folgt IQWiG-Bewertung nicht immer
Der G-BA folgt nicht immer blind der Dossierbewertung des IQWiG. Das zeigt das AMNOG-Verfahren für Sitagliptin. Das IQWiG fand für die Monotherapie mit Sitagliptin keine Belege für einen Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (4). Im anschließenden Anhörungsverfahren vor dem G-BA wurden offensichtlich Daten präsentiert, die den G-BA dazu veranlasst haben, dieser Substanz einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen zu bescheinigen (5).
Versuch, eine Lösung für Insulin degludec zu finden
Für Insulin degludec wurde der G-BA-Beschluss am 16. Oktober 2014 veröffentlicht (6): In allen Indikationsbereichen wurde nach Ansicht des G-BAs für Insulin degludec im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie kein Zusatznutzen belegt.
Am gleichen Tag meldete sich Krisja Vermeylen in einer Pressemitteilung zu Wort (7): „Wir bedauern diese Entscheidung. Doch es ist uns wichtig, jetzt nach vorne zu schauen und trotzdem zu einer Lösung im Sinne der Menschen mit Typ 1 und Typ 2 Diabetes zu kommen, die von den Vorteilen von Tresiba® profitieren können oder dies bereits tun. Wir sind zuversichtlich, dass wir uns mit dem GKV-Spitzenverband auf einen tragbaren Erstattungsbetrag einigen werden.“
In dieser Pressemitteilung heißt es weiter: „Im Zusammenhang mit dem Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur Nutzenbewertung des neuen Basalinsulins stellt das Unternehmen damit klar, dass es an dem Ziel festhält, Tresiba® in Deutschland dauerhaft zur Verfügung zu stellen.“
Ergebnis der Verhandlungen war absehbar
Das Ergebnis der Verhandlungen mit dem GKV-Spitzenverband und die Entscheidung der Schiedsstelle waren eigentlich zu diesem Zeitpunkt schon absehbar, denn ein Zusatznutzen von Insulin degludec gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie wurde nicht belegt. In einem solchen Fall darf der zu vereinbarende Erstattungsbetrag laut Gesetz nicht zu höheren Jahrestherapiekosten führen als die zweckmäßige Vergleichstherapie.
In der Pressemeldung von Novo Nordisk vom 1. Juli 2015 (1) äußerte sich Krisja Vermeylen zum angekündigten Vertriebsstopp für Tresiba® zum 30. September 2015 wie folgt: „Wir bedauern diesen Schritt sehr. Wir sehen uns durch den Spruch der Schiedsstelle dazu gezwungen, der im Wesentlichen den Forderungen des GKV-Spitzenverbands entspricht und den künftigen Listenpreis auf die Höhe der Kosten einer Therapie mit Humaninsulin festgesetzt hat.“
Weiter heißt es: „Es wäre wirtschaftlich nicht tragbar für Novo Nordisk, Tresiba® zu diesem Preis im deutschen Markt weiter zur Verfügung zu stellen.“
Patienten und Behandler sind die „Gelackmeierten“
Die „Gelackmeierten“ dieser drastischen Entscheidung von Novo Nordisk sind die Patienten, die in den letzten Monaten von Insulin degludec profitiert haben, und auch wir Behandler, die uns auf die Aussagen des Unternehmens verlassen haben.
Was sollen diese Patienten jetzt machen? Umstellung auf eine Insulinpumpentherapie? Rückumstellung auf ein Verzögerungsinsulin, mit dem sie in der Vergangenheit schlechter zurechtgekommen sind? Wechsel auf das jetzt in Deutschland verfügbare Insulin glargin U 300 (Toujeo®) mit all seinen Unwägbarkeiten? Diese Situation ist derzeit eine erhebliche Belastung für die tägliche Arbeit in der Diabetespraxis Ahaus: Die betroffenen Patienten fühlen sich „verschaukelt“ und wir Behandler können ihnen nicht richtig weiterhelfen.
Frühe Nutzenbewertung sinnvoll, aber nur mit richtigem Maßstab
Wenn ich die Geschehnisse der letzten 12 Monate im Zusammenhang mit Tresiba® Revue passieren lasse, „stolpere“ ich über folgende „Auffälligkeiten“:
Bei der Festlegung einer zweckmäßigen Vergleichstherapie muss sich der G-BA an der jeweils aktuell praktizierten „Standardtherapie“ in Deutschland orientieren: Bei den meisten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 wird nun einmal in der intensivierten konventionellen Insulintherapie ein langwirksames Insulinanalogon zur Abdeckung des Insulingrundbedarfs eingesetzt. Alles andere ist weltfremd.
Ich halte die frühe Nutzenbewertung von neuen Medikamenten, die am 1. Januar 2011 mit dem Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelmarkts (Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz, AMNOG) eingeführt wurde, prinzipiell für sinnvoll. Entscheidend dabei ist natürlich der Maßstab, der an das neue Medikament angelegt wird. Wenn die als Maßstab definierte zweckmäßige Vergleichstherapie in der real praktizierten Patientenversorgung nicht (mehr) vorkommt, dann kann bei dem Verfahren nur ein Ergebnis herauskommen, das bei der konkreten Behandlung von Patienten nicht weiterhilft.
Novo Nordisk hat bei der G-BA-Anhörung mit den präsentierten Daten das Gremium von einem Zusatznutzen von Insulin degludec im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht überzeugen können. In der G-BA-Anhörung hatten auch Vertreter der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG) und weitere Experten mit klinischer Erfahrung herausgestellt, welche Vorteile Insulin degludec für konkrete Patientengruppen im Vergleich zu bisher verfügbaren Basalinsulinen bietet (7). Diese ganzen Bemühungen waren offensichtlich nicht ausreichend.
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Patienten sind keine gesichtslose Studienpopulation
Ich bin ein großer Freund der evidenzbasierten Medizin (EBM), die aus dem folgenden gleichberechtigten „Dreiklang“ besteht:
- „harte Daten“ aus gut gemachten Studien, in der Regel randomisierten, kontrollierten Studien (RCTs),
- Erfahrung des Behandlers,
- Wünsche, Erwartungen und Bedürfnisse des Patienten.
In der Diabetespraxis Ahaus betreue ich keine gesichtslose Studienpopulation, sondern Individuen mit Diabetes mellitus. Viele der 164 Patienten, die zeitweise jetzt schon über 12 Monate Tresiba® verwenden, haben von diesem Insulin profitiert und berichten von einem deutlichen Gewinn an Lebensqualität. Viele der Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 haben vorher andere Verzögerungsinsuline verwendet und können somit eindeutig entscheiden, welches Verzögerungsinsulin für sie am besten ist.
Es gab in den letzten Monaten natürlich auch Patienten, die Tresiba® erprobt und davon nicht profitiert haben; sie haben in der Regel spätestens nach 3 Monaten wieder auf ihr „altes“ Verzögerungsinsulin gewechselt.
RCTs spiegeln nicht die konkrete Patientenbehandlung wider
Mir ist natürlich bewusst, dass ein solcher „individueller“ Nutzen nicht immer in einem RCT abgebildet werden kann. Aber konkrete Patientenbehandlung ist auch nicht ausschließlich auf der Grundlage von Daten aus RCTs durchführbar. In RCTs werden bestimmte Patientengruppen ausgeschlossen, in der Diabetespraxis Ahaus muss ich alle Patienten, die sich vorstellen, behandeln. In RCTs bleiben Patienten, die z. B. mit einem bestimmten Insulin behandelt werden und davon nicht profitieren, bis zum Studienende in der Studiengruppe.
Im Praxisalltag wird eine nicht wirksame Therapie nach einer definierten Zeitspanne wieder abgesetzt. Die „subjektive“ Entscheidung eines Patienten für ein bestimmtes Insulin, der selbst verschiedene Insuline in seinem Lebensalltag verwendet hat, ist für mich als Arzt das entscheidende Kriterium. Eine gute Patientenbehandlung kann meiner Ansicht nach nur gelingen, wenn die 3 Bestandteile der EBM gleichberechtigt gesehen und angewendet werden.
Novo Nordisk hat gegenüber den Patienten moralische Verpflichtung
In der aktuell verfügbaren Imagebroschüre von Novo Nordisk Deutschland (8), die mit „Gemeinsam für Menschen mit chronischen Erkrankungen“ betitelt ist, äußert sich Krisja Vermeylen im Editorial wie folgt: „Unser Ziel ist es, chronische Erkrankungen wie Diabetes eines Tages heilen zu können. Bis wir das erreicht haben, tun wir alles, um das Leben der Betroffenen entscheidend zu verbessern.“ Ich denke, an diesem Satz muss sich Krisja Vermeylen bei der Bewältigung dieser aktuellen Situation messen lassen.
Ich bin der Ansicht, dass die Verantwortlichen des Unternehmens Novo Nordisk eine moralische Verpflichtung gegenüber den Patienten haben, die bisher von Tresiba® profitieren: Sie müssen einen Weg eröffnen, dass diese Patienten auch nach dem 30. September 2015 in Deutschland mit diesem Insulin versorgt werden können. Sie dürfen diese Patienten nicht hängen lassen.
Vorschlag: Versorgungsstudie mit Insulin degludec
Wie wäre es beispielsweise mit folgendem Weg: Novo Nordisk stellt über den 30. September 2015 den Patienten, die in den letzten Monaten von Tresiba® profitiert haben und die in einer ambulanten Diabeteseinrichtung in kontinuierlicher Mitbetreuung sind, dieses Insulin im Rahmen einer „Versorgungsstudie“ weiter zur Verfügung. Im Rahmen dieser Studie werden von den beteiligten Diabeteseinrichtungen geeignete, patientenrelevante Daten erhoben.
Das wäre Versorgungsforschung im besten Sinne des Wortes. Ich denke, ungewöhnliche Ereignisse erfordern ungewöhnliche Lösungswege.
von Dr. Martin Lederle
Arzt für Innere Medizin, Diabetologie
Ärztlicher Leiter MVZ Ahaus GmbH,
Wüllener Straße 101, 48683 Ahaus
E-Mail: lederle@mvz-ahaus-vreden.de