Die gegenwärtige klinische Diagnostik des Diabetes mellitus beruht ausschließlich auf der Messung der Glukosehomöostase – insbesondere des Nüchternblutzuckers, oralen Glukosetoleranztests (OGTT) und HbA1c-Werts [American Diabetes Association 2025]. Diese Parameter reflektieren jedoch relativ späte Stadien der Krankheitsprogression, in denen die metabolische Regulation bereits deutlich gestört ist. In jüngerer Zeit mehren sich Hinweise darauf, dass relevante pathophysiologische Prozesse – insbesondere eine gestörte Funktion der pankreatischen Betazellen [Lyssenko 2005, Tabak 2012] – bereits lange vor dem Auftreten einer Hyperglykämie beginnen. Diese frühe Betazelldysfunktion (βZD) bleibt mit klassischen diagnostischen Instrumenten oft unerkannt, kann aber mit speziellen labormedizinischen Verfahren entdeckt werden [Weyer 1999, DeFronzo 2009].

Zusammenfassung

Hintergrund: Die klassische Definition des Diabetes mellitus basiert auf der Diagnose einer Hyperglykämie. Zunehmende Evidenz zeigt jedoch, dass zentrale pathophysiologische Veränderungen, insbesondere eine Betazelldysfunktion, bereits lange vor dem Anstieg der Glukosewerte auftreten. Dies bleibt mit herkömmlicher Diagnostik jedoch unerkannt.
Ziel: Diese Arbeit führt den Begriff des normoglykämischen Diabetes ein, ein Zustand, in dem trotz normnaher Glukosewerte eine funktionell relevante Betazellstörung, subklinische Inflammation und metabolische Fehlregulation vorliegen. Im Fokus stehen intaktes Proinsulin als Marker sekretorischer Überlastung sowie Adiponektin und hsCRP als Indikatoren für Insulinresistenz und Inflammation.
Methodik: Vorgestellt werden ein stufenbasiertes Modell der Betazelldysfunktion mit genetischen, epigenetischen und umweltbedingten Faktoren sowie diagnostische und therapeutische Optionen.
Ergebnisse: Die Störung lässt sich durch funktionelle und inflammatorische Marker identifizieren, auch ohne pathologische Glukosewerte. Betroffene zeigen häufig frühe mikrovaskuläre Komplikationen. Die rechtzeitige Diagnose bietet einen Ansatzpunkt für gezielte Prävention. Genetische Prädisposition ist Voraussetzung für die Entwicklung eines Diabetes. Lebensstilfaktoren modulieren das Krankheitsbild, sind aber nicht Ursache.
Schlussfolgerung: Der normoglykämische Diabetes ist ein klinisch relevanter Phänotyp der diabetischen Erkrankung. Die Integration funktioneller Marker in die Diagnostik ermöglicht ein früheres therapeutisches Eingreifen mit dem Ziel, die Betazellfunktion zu erhalten und diabetische Komplikationen zu verhindern. Das Konzept trägt zur Entstigmatisierung bei und ebnet den Weg zu einer präzisionsmedizinisch fundierten Diabetologie.

Schlüsselwörter
Betazelldysfunktion, Früherkennung, intaktes Proinsulin, normoglykämischer Diabetes

Normoglycaemic diabetes – a new possible disease concept based on early beta cell dysfunction

Summary

Background: Diabetes mellitus is conventionally defined by hyperglycaemia. However, beta cell dysfunction occurs well before glucose elevation and remains undetected by standard diagnostics.
Objective: This work introduces the concept of normoglycaemic diabetes, a condition in which individuals present with normal glucose levels but show evidence of beta cell dysfunction, subclinical inflammation, and metabolic dysregulation. Emphasis is placed on intact proinsulin as a marker of secretory stress, and on adiponectin and hsCRP as indicators of insulin resistance and inflammation.
Methods: A staged model of beta cell dysfunction is presented, along with diagnostic and therapeutic implications.
Results: The disease can be detected through functional and inflammatory markers, even in the absence of hyperglycaemia. Affected individuals frequently show early microvascular complications. The diagnosis enables targeted prevention. Genetic predisposition is necessary; lifestyle factors modulate manifestation.
Conclusion: Normoglycemic diabetes is a clinically relevant early disease stage. Functional biomarkers enable earlier intervention to preserve beta cell function and prevent complications. This concept also contributes to the destigmatisation of diabetes and supports a paradigm shift toward precision medicine in diabetology.

Keywords
beta cell dysfunction, early detection, intact proinsulin, normoglycaemic diabetes

Einleitung

Zahlreiche Beobachtungen zeigen, dass selbst bei normoglykämischen Individuen Hinweise auf eine inadäquate Insulinantwort, eine gestörte Proinsulin-Prozessierung und frühe vaskuläre Folgeerscheinungen bestehen können [Haffner 1997, Balkau 1999, Weyer 1999, Qiao 2000]. Diese Diskrepanz zwischen normwertiger Glukosekontrolle und subklinischer Betazellschädigung legt nahe, dass die aktuelle Klassifikation des Diabetes nicht ausreicht, um die gesamte Bandbreite der pathophysiologischen Entwicklungen adäquat zu erfassen. Das Konzept des "normoglykämischen Diabetes" zielt darauf ab, dieses diagnostische Vakuum zu füllen und einen neuen Bezugsrahmen für die frühe Erkennung, Prävention und Therapie metabolischer Erkrankungen zu schaffen.

Im Zentrum dieses neuen Krankheitsmodells steht die Identifikation der Betazelldysfunktion als primäres Ereignis, das unabhängig von Hyperglykämie zur Entwicklung diabetestypischer Komplikationen beitragen kann. Die Messung von intaktem Proinsulin und das Verhältnis von Proinsulin zu Insulin (PI/I) bieten dabei vielversprechende diagnostische Marker, um eine beginnende Fehlfunktion der Betazellen bereits im normoglykämischen Stadium sichtbar zu machen [Pfützner 2002, Loopstra-Masters 2011, Pfützner 2023].

Ziel dieser Arbeit ist es, die physiologischen Grundlagen der Betazellfunktion, ihre genetische Steuerung und ihre Degeneration in verschiedenen Stadien zu beleuchten. Besonderes Augenmerk liegt dabei auf dem intakten Proinsulin als zentraler Marker und möglicher Mediator pathophysiologischer Veränderungen. Abschließend wird ein klinisches Bild des normoglykämischen Diabetes entworfen und dessen diagnostische wie therapeutische Implikationen werden diskutiert.

Abkürzungen
ATP: Adenosintriphosphat
βZD: Betazelldysfunktion
GLP-1: Glucagon-like Peptide 1 (Glukagon-ähnliches Peptid 1)
HbA1c: glykiertes Hämoglobinhs
CRP: hochsensitives C-reaktives Protein
MASLD: Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (metabolische Dysfunktions-assoziierte steatotische Lebererkrankung)
NO: Stickstoffmonoxid
OGTT: oraler Glukosetoleranztest
PI/I: Verhältnis Proinsulin zu Insulin

Physiologie der Betazellfunktion

Die pankreatische Betazelle spielt eine zentrale Rolle in der Regulation der Glukosehomöostase. Sie befindet sich in den Langerhans’schen Inseln des endokrinen Pankreas und ist für die Synthese, Speicherung und Freisetzung von Insulin verantwortlich, dem einzigen physiologischen Hormon, das den Blutzuckerspiegel effektiv senken kann. Die Funktion der Betazelle ist eng an den metabolischen Status des Organismus gekoppelt und hochdynamisch reguliert. Eine genaue Kenntnis ihrer physiologischen Eigenschaften ist essenziell, um die Frühveränderungen einer beginnenden Betazelldysfunktion – wie sie dem Konzept des normoglykämischen Diabetes zugrunde liegen – zu verstehen.

Die Insulinsekretion erfolgt bei einer Mahlzeit als Reaktion auf ansteigende Blutglukosekonzentrationen in einem biphasischen Muster. Die erste Phase ist charakterisiert durch eine schnelle, innerhalb von Minuten einsetzende Freisetzung von an der Zellmembran gespeicherten Insulinvesikeln und stellt eine entscheidende frühe Antwort auf die postprandiale Glukosebelastung dar [DelPrato 2001, Gerich 2001]. Die zweite Phase besteht aus einer verzögerten, aber andauernden Sekretion, die sowohl die Mobilisierung neuer Vesikel als auch die De-novo-Synthese von Insulin umfasst [Pørksen 1996, Henquin 2022].

Ein weiterer physiologisch bedeutsamer Aspekt ist die pulsatile Sekretion von Insulin, die im Fünf- bis Sechs-Minuten-Rhythmus erfolgt und eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Insulinsensitivität peripherer Gewebe spielt [Polonsky 1988, Hellman 1992]. Der Verlust dieser Pulsatilität, insbesondere bei erhaltener normoglykämischer Stoffwechsellage, gilt als ein sehr früher Hinweis auf eine beginnende Betazelldysfunktion [Nyholm 1999, Wahren 2012].

Die Betazelle ist mit einem hochspezialisierten Glukosesensorsystem ausgestattet, das vor allem über den Glukosetransporter GLUT1 (beim Menschen) und das Enzym Glukokinase vermittelt wird [Caspi 2024]. Der intrazelluläre Anstieg von Adenosintriphosphat (ATP) infolge der Glukoseverwertung führt zur Hemmung von Kalium-ATP-Kanälen, Depolarisation der Zellmembran und konsekutivem Kalziuminflux, der eigentliche Trigger der Exozytose von Insulinvesikeln [Rorsman 2018]. Diese Signaltransduktionskette ist anfällig für Störungen durch chronische Überernährung, Lipotoxizität und inflammatorische Signale, lange bevor eine Hyperglykämie manifest wird [Prentki 2006, Poitout 2008].

Die Funktion der Betazelle ist eng eingebettet in die komplexe Zellarchitektur der Langerhans’schen Inseln. Wechselwirkungen mit Alphazellen (Glukagon), Deltazellen (Somatostatin) und pankreatischen PP-Zellen (pankreatisches Polypeptid) modulieren die Insulinsekretion über parakrine Mechanismen. Auch neuronale und vaskuläre Signale beeinflussen das sekretorische Verhalten der Betazellen. Eine gestörte intra-insuläre Kommunikation kann dabei zur Entkopplung der Glukoseantwort führen, ohne dass sich dies unmittelbar in der peripheren Glukosemessung widerspiegelt [Hughes 2018, Zhu 2019].

Die Betazelle besitzt eine bemerkenswerte Plastizität. In Phasen erhöhten Insulinbedarfs, etwa bei Adipositas, Schwangerschaft oder pubertären Wachstumsschüben, kann sie ihre Masse und Funktion anpassen [Weir 2004]. Diese Adaptation ist jedoch begrenzt. Chronische metabolische Überlastung führt langfristig zu einer funktionellen Erschöpfung und strukturellen Degeneration. Dabei treten zunächst subtile Veränderungen wie eine verlängerte Sekretionslatenz, eine reduzierte erste Phase oder eine ineffiziente Proinsulinverarbeitung auf – typische Merkmale eines "präsymptomatischen" Betazellversagens im Rahmen des normoglykämischen Diabetes [Haffner 1994, Henquin 2011].

Intaktes Proinsulin als Marker der Betazellfunktion

Ein besonders sensitiver und pathophysiologisch relevanter Marker der Betazellfunktion ist die Konzentration von intaktem (nicht gespaltenem) Proinsulin im peripheren Blut. Proinsulin ist das Vorläufermolekül des Insulins und wird unter physiologischen Bedingungen in der Betazelle effizient zu Insulin und C-Peptid prozessiert. Dieser Prozess findet in sekretorischen Vesikeln durch prohormonkonvertierende Enzyme statt (PC1/3 und PC2) [Davidson 1988, Steiner 1992] (siehe Abbildung 1).

Abb. 1: Prozessierung und Spaltung von Proinsulin.

Kommt es zu einer funktionellen Überlastung oder Reifungsstörung der Betazellen, steigt die Ausschüttung von nicht vollständig verarbeitetem, intaktem Proinsulin an. Das resultierende Verhältnis Proinsulin zu Insulin spiegelt die Integrität der intrazellulären Prozessierung und die Qualität der Sekretion wider – lange bevor sich eine manifeste Hyperglykämie entwickelt [Pfützner 2004, Loopstra-Masters 2011, Pfützner 2020].

Ein erhöhtes intaktes Proinsulin oder ein erhöhter PI/I-Quotient weisen auf eine gestörte sekretorische Kapazität und eine unphysiologisch hohe Belastung der Betazellen hin. Dabei ist besonders bemerkenswert, dass dieser Marker insbesondere bereits bei normnahen Blutzuckerwerten pathologisch erhöht sein kann, da auch Proinsulin in der Lage ist, den Blutzucker zu senken und somit einen möglichen Frühindikator für eine beginnende Betazelldysfunktion darstellt [Galloway 1992, Pfützner 2004].

Auch klinisch-pathophysiologisch gewinnt intaktes Proinsulin zunehmend an Bedeutung: Es stehen Hinweise im Raum, dass Proinsulin selbst – im Gegensatz zum biologisch aktiven Insulin – proinflammatorische und möglicherweise vaskulär schädigende Eigenschaften besitzt [Galloway 1992, Nordt 2001, Pfützner 2004]. Damit könnte ein persistierend erhöhter Proinsulinspiegel nicht nur ein Marker, sondern auch ein aktiver Mitverursacher diabetischer Komplikationen sein, selbst in Abwesenheit einer Hyperglykämie.

Genetische Grundlagen der Betazelldysfunktion

Die funktionelle Kapazität der Betazellen ist maßgeblich genetisch determiniert. Studien zeigen klar: Ohne genetische Prädisposition entwickelt sich kein Diabetes. Menschen ohne diabetogene Genvarianten, etwa in den Genen TCF7L2, MTNR1B oder HNF1A, erkranken auch unter ungünstigen Lebensstilbedingungen nicht an Diabetes. Umgekehrt reicht die genetische Anlage allein oft aus, um bei normnahen Glukosewerten bereits eine beginnende Betazelldysfunktion zu zeigen [Pearson 2001, McCarthy 2010, Fuchsberger 2016].

Besonders relevant: Diabetes ist keine selbstverschuldete Erkrankung. Ungünstige Ernährung oder Bewegungsmangel können die Manifestation bei genetisch vorbelasteten Menschen beschleunigen, sind aber nie allein die Ursache. Diese Erkenntnis entstigmatisiert Betroffene und lenkt den Fokus auf frühe funktionelle Veränderungen wie eine inadäquate Insulinantwort oder eine vermehrte Proinsulinsekretion, die sich unabhängig von Glukosewerten zeigen [McCarthy 2010, Tuomi 2014].

Epigenetische Prägung (z. B. durch intrauterine Faktoren) und Mikro-Ribonukleinsäuren (RNAs) können die genetische Expression zusätzlich modulieren, was die individuelle Vulnerabilität weiter beeinflusst. Diese genetische und epigenetische Disposition kann dazu führen, dass die Betazellen bereits bei normnahen Glukosewerten eine inadäquate Antwort zeigen [Poy 2004], mit erhöhter Proinsulinsekretion als frühem Marker. Besonders bei metabolischer Belastung (Adipositas, Stress, Schwangerschaft) wird die genetische Vulnerabilität klinisch sichtbar [Barres 2011, van Dijk 2015]. Damit bildet die genetisch determinierte Betazelldysfunktion das Fundament des normoglykämischen Diabetes.

Stadien der Betazelldysfunktion (βZD)

Die Funktion der pankreatischen Betazelle unterliegt einer dynamischen Entwicklung, die von kompensierten Anpassungsmechanismen bis hin zur vollständigen sekretorischen Erschöpfung reichen kann. Im Zentrum des Konzepts des "normoglykämischen Diabetes" steht die Erkenntnis, dass diese Veränderungen schrittweise verlaufen und bereits in einem Stadium normnaher Glukosewerte pathologisch relevante Ausprägungen annehmen können. Die Progression der Betazelldysfunktion lässt sich in mehrere funktionelle Stadien gliedern, deren frühzeitige Erkennung entscheidend für Prävention und gezielte Therapie ist [Pfützner 2004].

Frühstadium: Normoglykämie bei inadäquater Insulinantwort

Bereits im frühesten Stadium kann eine genetisch oder epigenetisch bedingte Reduktion der Betazellreserve oder eine initial gestörte Signaltransduktion in der Betazelle dazu führen, dass die glukoseinduzierte Insulinsekretion zeitlich verzögert, vermindert oder nicht adäquat an den Glukoseanstieg angepasst ist. Obwohl Nüchtern-Glukose und HbA1c in diesem Stadium noch im Normbereich liegen, zeigt sich bei genauer Analyse, etwa im oralen Glukosetoleranztest mit Insulinprofilen, eine flache oder verspätete Insulinantwort. Ein besonders sensitiver Marker in diesem Stadium ist der Anstieg von intaktem Proinsulin im peripheren Blut, häufig begleitet von einem erhöhten Proinsulin/Insulin-Verhältnis. Diese Veränderungen weisen auf eine beginnende Reifungsstörung der Insulinsekretion hin – ein früher Hinweis auf funktionellen Stress in der Betazelle [Weyer 1999, Pfützner 2004] (Abbildung 2).

Abb. 2: Stadieneinteilung der Betazelldysfunktion [nach Pfützner 2004].

Kompensiertes Stadium: Hyperinsulinämie bei Normoglykämie

Im nächsten Stadium gelingt es der Betazelle, trotz zunehmender Insulinresistenz oder steigender metabolischer Anforderungen (z. B. bei Adipositas, Schwangerschaft oder chronischem Stress) die Glukosehomöostase durch verstärkte Insulinfreisetzung aufrechtzuerhalten. Die Plasmainsulinspiegel sind in diesem Stadium insbesondere postprandial erhöht, die Glukosewerte jedoch weiterhin normal. Diese Phase ist trügerisch stabil: Die Hyperinsulinämie maskiert die beginnende Betazellerschöpfung und kann als scheinbar "gesunde" Normoglykämie fehlinterpretiert werden. Dennoch zeigen sich häufig bereits veränderte Pulsatilität, ein Verlust der ersten Phase der Insulinsekretion sowie eine persistente Proinsulinerhöhung als Zeichen zunehmender sekretorischer Ineffizienz [Weyer 1999, DelPrato 2001, Pfützner 2004].

Dekompensiertes Stadium: beginnende Glukoseentgleisung

Bei anhaltender Überlastung der Betazellen kommt es zur Dekompensation: Die sekretorische Kapazität reicht nicht mehr aus, um die Glukosewerte im Normbereich zu halten. In diesem Stadium treten zunächst postprandiale Glukoseanstiege auf, gefolgt von gestörter Nüchternglukose und schließlich manifestem Diabetes. Häufig bleibt jedoch unbeachtet, dass die Betazelldysfunktion diesem Stadium oft um Jahre vorausgeht. Auch in diesem Stadium ist das Verhältnis von Proinsulin zu Insulin weiter erhöht, oft stärker als im Vollbild des Typ-2-Diabetes, was auf eine fortgeschrittene Prozessierungsstörung und strukturelle Veränderungen der Betazellen hindeutet [Wareham 1999, Pfützner 2004].

Parallelentwicklung diabetestypischer Komplikationen

Besonders bedeutsam im Kontext des normoglykämischen Diabetes ist die Beobachtung, dass diabetestypische Folgeerscheinungen wie mikroangiopathische Veränderungen (z. B. Retinopathie, Mikroalbuminurie, Polyneuropathie), endotheliale Dysfunktion oder metabolische Dysfunktions-assoziierte steatotische Lebererkrankung (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD) bereits bei normnahen Glukosewerten auftreten können, sofern eine relevante Betazelldysfunktion besteht. Dies legt nahe, dass die traditionelle Definition des Diabetes über Hyperglykämie als zentrales Kriterium nicht ausreicht, um das Risiko für diabetische Endorganschäden adäquat zu erfassen. Vielmehr müssen funktionelle Parameter der Betazellgesundheit in die Risikoabschätzung integriert werden, insbesondere die Proinsulinkonzentration [Haffner 2000, Chen 2021].

Eigenschaften und Bedeutung von intaktem Proinsulin

Intaktes Proinsulin ist das unmittelbare Vorläufermolekül des Insulins und ein hochsensitiver Marker für die funktionelle Integrität der pankreatischen Betazellen. Seine physiologische Verarbeitung zu aktivem Insulin erfolgt unter präziser enzymatischer Kontrolle innerhalb der sekretorischen Vesikel der Betazellen. Bereits geringe Störungen in diesem Reifungsprozess, etwa durch Überlastung, zellulären Stress oder genetische Disposition, führen zu einem messbaren Anstieg des intakten, nicht gespaltenen Proinsulins im peripheren Blut. Die zunehmende wissenschaftliche Evidenz der letzten Jahre zeigt, dass dieser Anstieg nicht nur ein Ausdruck sekretorischer Ineffizienz ist, sondern auch eine eigenständige biologische Relevanz besitzt, sowohl diagnostisch als auch potenziell pathogenetisch. Vor diesem Hintergrund rückt intaktes Proinsulin in den Fokus einer frühzeitigen Diagnostik von Betazelldysfunktion, insbesondere im normoglykämischen Stadium [Pfützner 2004, Pfützner 2023].

Die Synthese von Insulin beginnt in der Betazelle mit der Bildung von Präproinsulin, das nach Abspaltung des Signalpeptids zu Proinsulin wird. In den sekretorischen Vesikeln erfolgt unter dem Einfluss der Enzyme Prohormonkonvertase 1/3, Prohormonkonvertase 2 und Carboxypeptidase E die Spaltung von Proinsulin in Insulin und C-Peptid (siehe Abbildung 1). Unter physiologischen Bedingungen ist dieser Prozess hocheffizient: Weniger als 10 % des in die Zirkulation abgegebenen Insulinäquivalents liegt in Form von intaktem Proinsulin vor [Steiner 1967, Hutton 1989, Smeekens 1992]. In Situationen funktioneller Betazellüberlastung oder struktureller Schädigung, etwa durch chronische Glukotoxizität, Lipotoxizität, Entzündung oder genetische Varianten, ist die Prozessierung verlangsamt oder unvollständig. Dies führt zur vermehrten Sekretion von intaktem Proinsulin [Pfützner 2004].

Die Erhöhung von intaktem Proinsulin im peripheren Blut gilt heute als früher und spezifischer Marker einer gestörten Betazellfunktion. Besonders aufschlussreich ist dabei auch das PI/I-Verhältnis, das die Effizienz der hormonellen Reifung in der Betazelle widerspiegelt [Temple 1992, Pfützner 2004, Loopstra-Masters 2011].

Studien zeigen, dass erhöhtes intaktes Proinsulin oder ein erhöhter PI/I-Quotient:

  • häufig bereits im Stadium normoglykämischer Stoffwechsellagen pathologisch sind [Lyssenko 2005, Loopstra-Masters 2011, Pfützner 2025]
  • mit einer gestörten ersten Phase der Insulinsekretion assoziiert sind [Haffner 1995, DelPrato 2001]
  • ein Hinweis auf veränderte Granulabildung und sekretorischen Stress in der Betazelle sein können [Orci 1986, Rhodes 1994]
  • mit einem erhöhten Risiko für die Progression zu manifester Glukoseintoleranz verbunden sind [Wareham 1999, Vangipurapu 2015, Pfützner 2020, Pfützner 2023]

Der diagnostische Wert liegt insbesondere in der Fähigkeit, funktionelle Betazelldefizite zu erkennen, bevor klassische Parameter wie Nüchternglukose oder HbA1c auffällig werden. Damit wird intaktes Proinsulin zum Schlüsselmarker für die Identifikation eines normoglykämischen Diabetes. Ein weiterer Vorteil liegt in der dynamischen Beurteilbarkeit von Proinsulin: Im Rahmen eines oralen Glukosetoleranztests lässt sich die glukoseinduzierte Proinsulinantwort differenziert analysieren. Dabei zeigt sich bei Patienten mit beginnender Betazelldysfunktion typischerweise eine überproportionale Proinsulinantwort auf Glukosebelastung und ein verzögertes Absinken der Proinsulinkonzentration, ein abnorm erhöhtes PI/I-Verhältnis, insbesondere in der frühen Phase (30 – 60 Minuten nach Glukosegabe) [Pfützner 2020]. Solche Befunde können zur präzisen Frühdiagnostik von Hochrisikopatienten beitragen, etwa bei familiärer Prädisposition oder metabolischem Syndrom.

Neben seiner Rolle als Marker gewinnt intaktes Proinsulin auch pathogenetische Relevanz. Experimentelle Studien deuten darauf hin, dass Proinsulin eigenständige biologische Effekte entfalten kann, die sich deutlich von denen des reifen Insulins unterscheiden [Revers 1984, Galloway 1992]. Dazu zählen die Aktivierung proinflammatorischer Zytokinwege, endotheliale Dysfunktion und verminderte Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO) sowie eine Aktivierung der Adipogenese und damit der viszeralen Hormonsekretion, wodurch eine mögliche Beteiligung an vaskulären und neuronalen Folgeschäden zu erwarten ist. Diese Wirkungen könnten erklären, warum diabetestypische Komplikationen (z. B. Mikroangiopathie, MASLD, Retinopathie, Polyneuropathie) bei manchen Patienten bereits vor einer manifesten Hyperglykämie auftreten – nämlich als Konsequenz einer erhöhten Proinsulinexposition [Lee 2016, Pfützner 2017].

Wenn die von uns postulierten pathophysiologischen Zusammenhänge zutreffen, müsste es in der Literatur zumindest Hinweise darauf geben, dass erhöhte (intaktes) Proinsulinwerte ein prädiktiver Biomarker für die klassische hyperglykämische Diabetesentwicklung bzw. für makrovaskuläre Ereignisse bei Menschen ohne Diabetes sind. Diese Evidenz ist in teilweise sehr umfangreichen und prospektiven Kohorten- und Fall-Kontrollstudien vorhanden (siehe Tabelle 1 für die Diabetesinzidenz und Tabelle 2 für makrovaskuläre Erkrankungen), bleibt aber leider in den aktuellen Leitlinien hartnäckig unberücksichtigt.

Tab. 1: Studien, die den prädiktiven Wert von (intaktem) Proinsulin als prädiktiven Biomarker für eine Diabetesentwicklung belegen.

Tab. 2: Studien, die den prädiktiven Wert von (intaktem) Proinsulin als prädiktiven Biomarker für makrovaskuläre Ereignisse bei Menschen ohne Diabetes belegen.

Klinisches Bild des normoglykämischen Diabetes

Das klinische Erscheinungsbild des "normoglykämischen Diabetes" ist geprägt durch einen Widerspruch: Trotz normnaher Glukose und normnahem HbA1c bestehen bereits strukturelle und funktionelle Veränderungen, wie man sie typischerweise bei manifestem Diabetes mellitus findet, insbesondere eine gestörte Betazellfunktion, frühe endotheliale Schäden und das Auftreten diabetestypischer Folgeerkrankungen. Dieser Zustand entzieht sich der klassischen Diagnostik, da Nüchternblutzucker, HbA1c und oft selbst ein standardisierter OGTT keine auffälligen Ergebnisse liefern. Erst durch differenzierte funktionelle Tests, etwa mit Insulin- und Proinsulinmessungen, wird sichtbar, dass die endokrine Pankreasfunktion bereits erheblich beeinträchtigt ist. Der normoglykämische Diabetes stellt damit eine präklinische, aber klinisch relevante Entität dar, die in der Praxis bislang meist übersehen wird [Weyer 2000, Pfützner 2020].

Im Zentrum des normoglykämischen Diabetes steht die Erkenntnis, dass normnahe Blutzuckerwerte keine Garantie für metabolische Gesundheit sind. Patienten mit deutlich eingeschränkter Betazellfunktion, etwa durch genetische Prädisposition, chronische Überlastung oder epigenetische Programmierung, können ihre Glukosewerte durch kompensatorische Hyperinsulinämie aufrechterhalten. Dies führt zu einem Zustand der "maskierten Betazellinsuffizienz": Die Glukose ist normwertig, aber nur um den Preis einer pathologischen (Pro)Insulinregulation [Pfützner 2023].

Typische Laborbefunde in diesem Stadium sind neben erhöhtem intaktem Proinsulin normwertige Glukosewerte, eine flache oder verzögerte Insulinantwort im OGTT, eine verminderte erste Phase der Insulinsekretion, eine teilweise bereits reduzierte Betazellmasse (z. B. in Bildgebung oder post mortem), sowie Zeichen einer insulinresistenten Stoffwechsellage (z. B. Hypertriglyzeridämie, Hyperurikämie, MASLD) [DelPrato 2001, Butler 2003, Meier 2008, Loopstra-Masters 2011, Pfützner 2020].

Der normoglykämische Diabetes tritt bevorzugt in bestimmten Konstellationen auf, in denen eine Betazellbelastung oder eine genetische Vulnerabilität besteht. Typische Risikogruppen sind familiäre Vorbelastung mit Typ-2-Diabetes oder gestörtem Glukosestoffwechsel, schlanke, metabolisch vulnerable Personen mit Betazell-spezifischer Genetik (z. B. TCF7L2), Patienten mit nichtalkoholischer Fettleber trotz normnahem HbA1c, Frauen mit Schwangerschaftsdiabetes in der Anamnese, Patienten mit polyzystischem Ovarialsyndrom (PCOS), Personen mit auffälligem OGTT-Verlauf (z. B. "late dumping") und präpubertäre Kinder mit rascher Gewichtszunahme [Dunaif 1989, Weiss 2003, Buchanan 2005, Sattar 2014].

Diese Gruppen profitieren besonders von einer differenzierten Diagnostik, da klassische Screeningstrategien wie HbA1c und Nüchternglukose ihre metabolische Störung nicht erfassen. Ein besonders beunruhigendes Merkmal des normoglykämischen Diabetes ist das Auftreten diabetestypischer Komplikationen bei Abwesenheit einer Hyperglykämie. In verschiedenen Studien finden sich retinale Mikroaneurysmen oder frühe vaskuläre Veränderungen, Mikroalbuminurie, erhöhte Leberfettanteile (MASLD), endotheliale Dysfunktion und verminderte NO-Freisetzung, subklinische neuropathische Veränderungen (z. B. verminderte Nervenleitgeschwindigkeit) sowie verstärkte thrombotische Tendenzen [Stehouwer 2002, Ziegler 2004, Ferreiro 2010].

Diese Befunde stützen die Hypothese, dass diese pathophysiologischen Konsequenzen einer Betazelldysfunktion nicht primär über Hyperglykämie vermittelt werden, sondern über sekretorische Fehlprodukte wie intaktes Proinsulin, chronisch erhöhte Insulinspiegel, inflammatorische Signale und metabolische Entgleisungen.

Das klinische Bild des normoglykämischen Diabetes hat unmittelbare Konsequenzen für Prävention und Versorgung. Es erfordert eine erweiterte Diagnostik, die über Glukoseparameter hinausgeht, insbesondere Proinsulinmessungen und OGTT mit multiplen Zeitpunkten. Es definiert neue Zielgruppen für präventive Interventionen, noch bevor die Hyperglykämie eintritt. Es stellt die Frage nach einem frühzeitigen therapeutischen Handeln, etwa durch Lebensstilmodifikation, Inkretin-Therapie oder frühzeitige Insulinsensitizer – nicht zur Senkung des Blutzuckers, sondern zum Schutz der Betazelle und der Gefäße [Pfützner 2024].

Diagnostische Perspektiven

Die Identifikation eines normoglykämischen Diabetes erfordert ein radikales Umdenken in der Diagnostik: weg von der ausschließlichen Glukosefokussierung hin zur frühzeitigen Erfassung funktioneller und inflammatorischer Veränderungen, die auf eine beginnende Betazelldysfunktion und metabolische Fehlregulation hinweisen. Neben intaktem Proinsulin als Marker sekretorischer Überlastung gewinnen dabei Adiponektin und hochsensitives C-reaktives Protein (hsCRP) an Bedeutung. Beide Parameter spiegeln zentrale pathogenetische Prozesse wider (Insulinresistenz und subklinische Inflammation) und ergänzen das funktionelle Bild des normoglykämischen Diabetes [Pfützner 2008, Pfützner 2023].

Wie oben bereits dargestellt, ist intaktes Proinsulin ein hochsensitiver Marker für eine ineffiziente hormonelle Reifung in der Betazelle. Besonders in Verbindung mit dem Insulinspiegel (PI/I-Verhältnis) ermöglicht seine Bestimmung die frühzeitige Identifikation sekretorischer Fehlregulation, die Abgrenzung zwischen kompensierter Insulinresistenz und primärer Betazellschwäche, die Risikostratifizierung auch bei normoglykämischen Glukosewerten. Ein dynamischer OGTT mit Proinsulin- und Insulinmessungen zu mehreren Zeitpunkten (z. B. 0, 30, 60, 120 Minuten) erlaubt eine noch differenziertere Funktionsdiagnostik [Pfützner 2004, Pfützner 2020, Pfützner 2023] (siehe Tabelle 3).

Tab. 3: Diagnostische Interpretation der intakten Proinsulinwerte bei normalen Blutzucker- und HbA1c-Werten.

Adiponektin ist ein Adipozytokin mit insulin-sensitivierenden, antiinflammatorischen und antiatherogenen Eigenschaften. Im Gegensatz zu vielen anderen Entzündungsmediatoren sinkt seine Konzentration bei zunehmender Adipositas und metabolischer Dysregulation ab. Ein erniedrigter Adiponektinspiegel zeigt eine gestörte Interaktion zwischen Adipozyten und der Insulinsignalgebung an [Schöndorf 2005, Pfützner 2008, Pfützner 2023]. Niedriges Adiponektin ist mit einer verminderten Insulinwirkung in Leber und Muskel assoziiert. Es korreliert invers mit intaktem Proinsulin und dem PI/I-Verhältnis und reflektiert somit die extrazelluläre Konsequenz der Betazellüberlastung, und es ermöglicht die Frühidentifikation insulinresistenter, aber normoglykämischer Patienten [Pfützner 2023] (siehe Tabelle 4).

Tab. 4: Interpretation der Adiponektin- und hsCRP-Werte bei Menschen mit normalen Glukose- und HbA1c-Werten hinsichtlich Diabetesentwicklung und Herz-Kreislauf-Risiko.

Das hsCRP ist ein etablierter Marker der subklinischen Inflammation, wie sie mit Adipositas, Insulinresistenz und Betazellstress assoziiert ist. Zahlreiche Studien zeigen das hsCRP schon im prädiabetischen Stadium ansteigt und die chronisch niedriggradigen Entzündungsprozesse im Fettgewebe und der Leber reflektiert. Erhöhte Werte sind prädiktiv für spätere Glukoseintoleranz und kardiovaskuläre Komplikationen [Pfützner 2006]. Die Kombination von erhöhtem hsCRP und niedrigem Adiponektin liefert einen Hinweis auf einen "entgleisenden" metabolischen Zustand, der mit funktioneller Betazellüberlastung einhergeht [Pfützner 2023] (siehe Tabelle 4).

Diese Marker erlauben eine Feindifferenzierung zwischen kompensierten, inflammatorisch aktiven, sekretorisch insuffizienten und manifesten Verlaufsformen – eine Voraussetzung für individualisierte Präventionsstrategien. Die Diagnostik des normoglykämischen Diabetes muss funktionelle, sekretorische und inflammatorische Marker einbeziehen. Neben intaktem Proinsulin liefern Adiponektin und hsCRP wertvolle Zusatzinformationen über die Insulinsensitivität und das entzündliche Milieu. Ihre Kombination erlaubt eine präzise Erfassung des metabolischen Risikoprofils noch vor dem Auftreten einer Hyperglykämie und ermöglicht andererseits eine klinische Phänotypisierung auch bei bereits manifestem Diabetes mellitus [Pfützner 2023].

Therapeutische Implikationen

Das Konzept des normoglykämischen Diabetes verschiebt den therapeutischen Fokus weg von der alleinigen Kontrolle der Hyperglykämie hin zur Erhaltung der Betazellfunktion, Reduktion inflammatorischer Prozesse und Frühintervention bei funktionellen Störungen, bevor die Blutzuckerwerte entgleisen. Die zentrale Herausforderung besteht darin, klinisch asymptomatische, aber funktionell gefährdete Personen gezielt zu identifizieren und individuell zu behandeln. Dabei stellt sich nicht nur die Frage des "Ob", sondern vor allem des "Wie" und "Wann" welche Interventionen im normoglykämischen Stadium sinnvoll und wirksam sind.

Das primäre Therapieziel im normoglykämischen Diabetes ist nicht die Senkung der Glukose, sondern der funktionelle Schutz, die Entlastung der Betazelle und die Vermeidung vaskulärer Komplikationen. Dabei geht es um die Verhinderung der Progression zur manifesten Glukoseentgleisung und um die Vermeidung frühdiabetischer Komplikationen, die bereits im funktionellen Frühstadium auftreten können (siehe Abbildung 3). Insbesondere geht es dabei um die Vermeidung makrovaskulärer Ereignisse, für deren Verbindung mit dieser frühen Phase der Diabeteserkrankung es u. E. ausreichend Evidenz gibt (siehe Tabelle 2).

Abb. 3: Therapieziele beim "normoglykämischen Diabetes".

Auch im normoglykämischen Stadium ist die Lebensstilmodifikation die wichtigste und effektivste Intervention, jedoch mit einem anderen therapeutischen Fokus als bei manifestem Diabetes: Gewichtsreduktion, insbesondere bei viszeraler Adipositas, reduziert Insulinresistenz und inflammatorischen Stress und regelmäßige körperliche Aktivität verbessert die periphere Glukoseverwertung und senkt den Bedarf an Insulin – eine direkte Entlastung der Betazelle [Ross 2000, Tuomilheto 2001, Knowler 2002, Hawley 2008].

Eine entzündungsarme Ernährung (z. B. mediterrane Kost, Omega-3-Fettsäuren, polyphenolreiche Lebensmittel) kann sowohl die Insulinsensitivität verbessern als auch hsCRP und Proinsulinwerte positiv beeinflussen. Schlafhygiene und Stressmanagement senken Cortisol- und Sympathikusaktivität, beides relevante Betazellbelastungen. Wichtig: Der Einsatz dieser Maßnahmen sollte nicht vom HbA1c, sondern vom funktionellen Markerprofil (z. B. erhöhtes Proinsulin, niedriges Adiponektin) abhängig gemacht werden [Spiegel 1999, Esposito 2004, Black 2006, Bahadoran 2013].

Die medikamentöse Therapie im normoglykämischen Diabetes ist bislang nicht etabliert, erscheint jedoch bei geeigneter Indikationsstellung als sinnvoll, insbesondere bei nachgewiesener Betazelldysfunktion (z. B. erhöhtes intaktes Proinsulin), starker Insulinresistenz (z. B. niedriges Adiponektin, erhöhter HOMA-IR Score [Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance]), signifikanter Inflammation (z. B. hsCRP > 3 mg/l), und vor allem bei Progredienz trotz Lebensstilmodifikation. Mögliche personalisierte Therapieansätze orientieren sich an den Wirkmechanismen der vorhandenen pharmazeutischen Interventionen. Die Wahl der Substanz(en) sollte individualisiert auf Basis des funktionellen Markerprofils erfolgen [Pfützner 2024].

Neue Strategien: betazell-restaurative Ansätze

In frühen Stadien einer Betazelldysfunktion sind die Betazellen oft noch reversibel beeinträchtigt, nicht irreversibel zerstört. Daraus ergeben sich neue therapeutische Ansätze zur Verhinderung von Proinsulin-Überproduktion durch modulierte Nährstoffzufuhr oder zielgerichtete Inkretinwirkung, Förderung der prohormonalen Prozessierungskapazität (z. B. durch Schutz der Funktion des endoplasmatischen Retikulums, antioxidative Strategien), pharmakologische Verbesserung der Pulsatilität (z. B. durch GLP-1-Analoga [Glucagon-like Peptide 1], SGLT2-Inhibitoren [Sodium-Glucose-Cotransporter 2]), Regeneration betazellulärer Masse durch regenerative oder epigenetische Therapien [Pfützner 2019].

Wird eine Behandlung im normoglykämischen Stadium begonnen, stellt sich die Frage nach der Erfolgskontrolle. Klassische Parameter wie Nüchternglukose oder HbA1c sind hier ungeeignet. Stattdessen sollten intaktes Proinsulin, hsCRP und Adiponketin regelmäßig evaluiert werden. Der Therapieerfolg zeigt sich vor allem durch einen Anstieg von Adiponektin, und einen Abfall von intaktem Proinsulin und hsCRP.

Die therapeutischen Optionen zielen auf Prävention durch Funktionsschutz. Frühzeitige Interventionen , sowohl nichtmedikamentös als auch medikamentös, können die Progression zur Hyperglykämie verhindern und Folgekomplikationen abwenden. Entscheidend ist nicht die Glukose, sondern die Funktion der Betazelle. Ihre Bewertung, etwa durch intaktes Proinsulin, sollte künftig der zentrale Indikator für Therapiebeginn, -ziel und -erfolg sein [Pfützner 2024].

Diskussion

Der normoglykämische Diabetes repräsentiert ein Krankheitskonzept, das zentrale pathophysiologische Prozesse der Diabetesentwicklung sichtbar macht, lange bevor eine Hyperglykämie eintritt. Im Mittelpunkt steht dabei die frühe Betazelldysfunktion, die sich funktionell über ein gestörtes Insulinsekretionsmuster, eine ineffiziente Proinsulinverarbeitung und proinflammatorische Begleitphänomene äußert – allesamt messbar bei normnahen Blutzuckerwerten.

Diese Erkenntnis stellt das gängige diagnostische und therapeutische Paradigma infrage, das den Diabetes primär über Glukosegrenzwerte definiert und therapeutische Entscheidungen erst bei manifesten Stoffwechselentgleisungen einleitet. Die Pathogenese des Diabetes beginnt jedoch oft im normoglykämischen Stadium und genau dort läge das größte präventive Potenzial. Die Etablierung des normoglykämischen Diabetes als klinisch relevante und behandelbare Entität hätte weitreichende Konsequenzen:

Sie würde die Frühdiagnostik grundlegend erweitern, indem funktionelle Marker wie intaktes Proinsulin, Adiponektin und hsCRP in die Routinediagnostik integriert werden. Sie würde die Zielgruppen für Intervention deutlich verbreitern, etwa auf Menschen mit familiärer Vorbelastung, viszeraler Adipositas oder bereits bestehenden Folgeerkrankungen trotz normoglykämischer Werte. Sie würde einen neuen therapeutischen Zugang eröffnen, bei dem der Erhalt der Betazellfunktion und die Eindämmung inflammatorischer Prozesse im Vordergrund stehen, nicht nur die Kontrolle der Glukose. Diese Verschiebung weg von der reinen Hyperglykämieorientierung hin zu einer funktionellen Stoffwechselbetrachtung hätte das Potenzial, die Diabetesprävention und -versorgung grundlegend zu verändern.

Trotz wachsender Evidenz bleiben wichtige Fragen offen, die in zukünftigen Studien adressiert werden müssen, z. B.: Wie groß ist das Progressionsrisiko vom normoglykämischen Diabetes zur manifesten Glukoseentgleisung? Gibt es stabile Verlaufsformen? Können Lebensstilinterventionen oder medikamentöse Ansätze (z. B. GLP-1-Analoga, Metformin) im normoglykämischen Stadium nachhaltig die Betazellfunktion stabilisieren? Wo liegen die klinisch relevanten Schwellenwerte für intaktes Proinsulin, Adiponektin, hsCRP, PI/I etc.? Welche Marker-Kombinationen sind prognostisch am aussagekräftigsten? Welche biologischen Wirkungen hat intaktes Proinsulin auf Gefäße, Nerven und Immunzellen? Ist es nur ein Marker oder ein Mediator diabetischer und vaskulärer Komplikationen? An dieser Stelle richten wir daher einen Appell an die wissenschaftlich tätigen Kollegen: Bitte helfen Sie mit, durch geeignete retrospektive und prospektive Studien die pathophysiologischen Zusammenhänge bei dieser bislang in der klinischen Praxis weitestgehend ignorierten, aber klinisch relevanten frühen Betazelldysfunktion weiter aufzuklären, damit effiziente präventive und therapeutische Behandlungskonzepte gefunden werden können, die den betroffenen Menschen ein gesundes Altern ermöglichen können.

Die gegenwärtigen Klassifikationssysteme (Weltgesundheitsorganisation, American Diabetes Association) definieren Prädiabetes und Diabetes ausschließlich über Glukosegrenzwerte (Nüchtern, OGTT, HbA1c). Das Konzept des normoglykämischen Diabetes fordert diese Einteilung heraus – nicht, um sie zu ersetzen, sondern um sie zu ergänzen.

Ausblick

Die differenzierte Diagnostik des normoglykämischen Diabetes eröffnet die Perspektive einer präzisen, markergeleiteten Prävention. Anstatt auf pauschale Risikokalkulationen zu setzen, könnte künftig ein individueller Marker-Score (z. B. intaktes Proinsulin, Adiponektin, hsCRP, OGTT-Profil, Genetik) genutzt werden, um personalisierte Interventionen einzuleiten, abgestimmt auf das konkrete metabolische Profil des Einzelnen. Diese Entwicklung würde die Lücke schließen zwischen "gesund" und "krank" und die klinische Reaktionsfähigkeit auf frühe pathophysiologische Veränderungen drastisch verbessern, bevor irreversible Betazellschäden, Hyperglykämie oder diabetische Komplikationen eintreten.

Im Zentrum steht dann nicht mehr ausschließlich die Hyperglykämie, sondern die frühzeitig erkennbare, funktionelle Störung der Betazellfunktion. Ein Prozess, der häufig jahrelang unbemerkt verläuft und dennoch klinisch und prognostisch hochrelevant ist.

Diese Arbeit zeigt, dass wesentliche pathophysiologische Veränderungen wie eine gestörte Insulinsekretion, eine ineffiziente Proinsulinverarbeitung, eine zunehmende Insulinresistenz und subklinische Inflammation bereits bei normnahen Glukosewerten nachweisbar sind. Intaktes Proinsulin, Adiponektin und hsCRP bilden dabei eine neue Trias diagnostischer Frühmarker, die den Beginn diabetischer Entgleisung auf molekularer Ebene sichtbar machen [Pfützner 2023].

Die Erkennung und Klassifikation des normoglykämischen Diabetes eröffnet wichtige klinische und präventive Chancen:

  • Frühdiagnostik: Identifikation gefährdeter Individuen, bevor irreversible Betazellschäden und klinisch manifeste Hyperglykämie auftreten
  • Differenzierte Risikobewertung: Integration funktioneller, inflammatorischer und sekretorischer Marker zur individuellen Stoffwechselanalyse
  • Zielgerichtete Frühintervention: Lebensstilmaßnahmen und ggf. pharmakologische Strategien, die nicht auf die Senkung der Glukose, sondern auf den Schutz der Betazellen und die Reduktion inflammatorischer Prozesse abzielen
  • Vermeidung diabetischer Komplikationen: durch rechtzeitiges Eingreifen im funktionellen Frühstadium

Langfristig sollte der normoglykämische Diabetes nicht als "Grenzphänomen" betrachtet werden, sondern als frühe Form der Diabeteserkrankung mit eigenständigem, definierbarem metabolischem Profil und mit klarem pathogenetischem Profil und therapeutischer Relevanz. Seine Anerkennung und Integration in die klinische Praxis könnte entscheidend dazu beitragen, die Prävention des Diabetes auf ein neues, präzisionsmedizinisches Niveau zu heben, mit Gewinn an Zeit, Qualität und individueller Zielgenauigkeit.

Die vorliegende Arbeit versteht sich als Impuls, Grundlage und als Aufforderung an die wissenschaftlichen Kollegen, Studien zu initiieren, die der Weiterentwicklung diagnostischer Algorithmen, klinischer Leitlinien und pathophysiologischer Modelle dienen, die der Realität der Frühphase des Diabetes besser gerecht werden – lange bevor der Zucker entgleist.

Für die Praxis
Während die übliche Diabetesdiagnostik auf erhöhten Glukosewerten beruht, belegt die aktuelle Studienlage, dass wesentliche pathophysiologische Prozesse, allen voran die Betazelldysfunktion, der manifesten Hyperglykämie lange vorausgehen. Konventionelle Diagnoseverfahren erfassen diese frühen Veränderungen nicht.Der normoglykämische Diabetes beschreibt einen Zustand mit funktionell bedeutsamer Betazellstörung, subklinischer Inflammation und gestörter Stoffwechselregulation bei noch unauffälligen Glukosewerten. Der Nachweis der Störung gelingt über folgende Biomarker:Intaktes Proinsulin als Indikator für sekretorische Überlastung der BetazellenAdiponektin und hsCRP als Indikatoren für Insulinresistenz und InflammationDurch den Einsatz dieser Marker in der klinischen Routine wird eine frühere Intervention möglich mit dem Ziel, die Betazellfunktion zu erhalten und den diabetischen Folgeerkrankungen vorzubeugen. Zugleich leistet das Konzept einen Beitrag zur Entstigmatisierung und unterstützt den Übergang zu einer präzisionsmedizinisch fundierten Diabetologie.


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Korrespondenzadresse:
Dr. Julia Jantz
Pfützner Science & Health Institute
Haifa-Allee 18
55118 Mainz
Tel.: 06131/588 4640
E-Mail: julia.jantz@pfuetzner-mainz.com

Weiterer Autor:
A. Pfützner: Pfützner Science & Health Institute

Manuskript eingegangen: 27.08.2025
Manuskript angenommen: 20.10.2025

Interessenkonflikte:
Die Autoren deklarieren keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel.


Die Autoren haben die Referenzen dieser Arbeit mit Unterstützung von künstlicher Intelligenz (ChatGPT-5.2) überprüft. Sie haben alle KI-generierten Inhalte geprüft und übernehmen die volle Verantwortung für die Genauigkeit und Integrität der Arbeit.

Erschienen in: Diabetes, Stoffwechsel und Herz, 2026; 35 (2) Seite 79-90