Eine ausreichende glykämische Kontrolle wird bei Patienten mit Typ-2-Diabetes (T2DM) trotz Insulintherapie oft nicht erreicht [ElSayed 2023]. Die Gründe hierfür sind vielschichtig − ein Grund dafür könnte eine schlechte Therapieadhärenz sein. Daten zeigen, dass 33,2 % der Patienten im vorangegangenen Monat an mindestens einem Tag die Insulindosis ausgelassen haben. Durchschnittlich waren dies 3,3 Tage pro Monat ohne Insulininjektion [Peyrot 2012]. Weiterhin spielen die Furcht vor Hypoglykämien bei zu strenger glykämischer Kontrolle und einer möglichen weiteren Gewichtszunahme eine Rolle.
Zusammenfassung
Patienten mit Typ-2-Diabetes (T2DM) haben häufig keine ausreichende glykämische Kontrolle trotz vorbestehender Basalinsulintherapie. Ein Grund hierfür könnte eine schlechte Therapieadhärenz sein. Daten belegen, dass etwa ein Drittel der Patienten mindestens eine Injektion pro Monat auslassen. Erfahrungen mit einmal wöchentlich verabreichten GLP-1-Rezeptoragonisten zeigen, dass dieses Therapieregime die Therapieakzeptanz verbessert. Das neuartige Basalinsulin Insulin icodec hat eine Halbwertszeit von 8 Tagen und ist ebenfalls für die einmal wöchentliche Dosierung geeignet. In zwei aktuell vorgestellten Phase-3-Studien wurde die einmal wöchentliche Gabe von Insulin icodec mit der einmal täglichen Gabe von Insulin degludec (ONWARDS 2) bzw. Insulin glargin 100 E/ml mit Bolusinsulin (ONWARDS 4) bei Insulin-vorbehandelten Patienten mit T2DM verglichen. Dabei zeigte sich, dass die wöchentliche Injektion von Insulin icodec der täglichen Gabe eines Basalinsulins in der HbA1c-Einstellung nicht unterlegen war bei nicht signifikant erhöhten Hypoglykämieraten. Außerdem führte die Behandlung mit Insulin icodec (ONWARDS 2) zu einer höheren Behandlungszufriedenheit. Durch die Vereinfachung der Therapie und die Verringerung der erforderlichen Basalinsulininjektionen von 365 auf 52 Injektionen pro Jahr könnte dies für viele Patienten mit T2DM eine Erleichterung ihres Therapieregimes sein, damit zu einer Verbesserung der Adhärenz führen und langfristig den Blutzucker besser zu kontrollieren helfen. SchlüsselwörterBasalinsulin, Hypoglykämie, Insulin-vorbehandelt, Insulin icodec, wöchentliche Applikation
What are the benefits of the new weekly insulin icodec for insulin-pretreated patients with type-2-diabetes? Data from the ONWARDS Phase 3 study programme
Summary
Glycaemic control often remains inadequate in patients with type-2-diabetes (T2DM) receiving basal insulin therapy. One reason for this could be poor treatment adherence. Data shows that around a third of patients miss at least one injection per month. Previous research on once-weekly GLP-1-receptor agonist has suggested that this therapy regimen improves therapy acceptance. The novel basal insulin icodec has a half-life of 8 days and is therefore suitable for once-weekly dosing. In two recently presented phase 3 studies, once-weekly administration of insulin icodec was compared to once-daily administration of insulin degludec (ONWARDS 2) or insulin glargine 100 E/ml, here with bolus insulin (ONWARDS 4), in insulin-pretreated patients with T2DM. Results demonstrated that weekly injection of insulin icodec was not inferior to daily administration of basal insulin in HbA1c control, with non-significantly increased hypoglycaemia rates and comparable duration of hypoglycaemic episodes. In addition, treatment with insulin icodec (ONWARDS 2) resulted in higher treatment satisfaction. By reducing the number of basal insulin injections from 365 to 52 injections per year, this could help many patients with T2DM to simplify their therapy regimen and thus improve adherence and long-term blood glucose control. Keywords
Basal insulin, hypoglycemia, insulin-experienced, insulin icodec, weekly administration
Erfahrungen mit GLP-1 (Glucagon-like Peptide-1) -Rezeptoragonisten zeigen, dass einmal wöchentlich zu verabreichende Therapieregime den Patienten weniger belasten, die Therapieadhärenz erhöhen und somit die glykämische Kontrolle verbessern können [Escalada 2016; Peyrot 2012; Polonsky 2022]. Vor diesem Hintergrund wurde an der Entwicklung von Basalinsulinen geforscht, die nur einmal pro Woche appliziert werden müssen. Ergebnisse aus der Phase 3 des ONWARDS-Studienprogramms mit dem wöchentlichen Insulin icodec liegen nun vor. Hier war ein wichtiger Aspekt, wie sich die Umstellung einer bisherigen einmal täglichen Basalinsulintherapie auf einmal wöchentliches Insulin icodec bei insulinvorbehandelten Patienten ohne ausreichende glykämische Kontrolle auf die Blutzuckerkontrolle und das Hypoglykämierisiko auswirkt. Dieser Frage wurde in den Studien ONWARDS 2 [Philis-Tsimikas 2023a] und ONWARDS 4 des Studienprogramms nachgegangen [Mathieu 2023].
Insulin icodec eignet sich zur einmal wöchentlichen Applikation
Insulin icodec ist ein neuartiges Basalinsulin-Analogon mit einer Halbwertszeit von 8 Tagen (196 Stunden), das für die einmal wöchentliche Dosierung geeignet ist [Kjeldsen 2021; Nishimura 2021]. Erreicht wird die lange Halbwertszeit durch den Austausch von drei Aminosäuren und die Acylierung des Insulinmoleküls mit einer C20-Fettsäure-Seitenkette, wodurch die starke Bindung an das körpereigene Transportprotein Albumin erreicht wird. Dieser Albuminkomplex fungiert als inaktiver Insulinspeicher, aus welchem die Insulinmoleküle langsam und kontinuierlich freigegeben werden. Diese Freisetzungskinetik führt zu einer nahezu gleichmäßigen Verteilung der glukosesenkenden Wirkung [Nishimura 2021].
Phase-2 Studien konnten zeigen, dass einmal wöchentlich verabreichtes Insulin icodec eine vergleichbare Glukose-senkende Wirkung (HbA1c und Nüchternplasmaglukose) sowie vergleichbare Hypoglykämieraten der Level 2 und 3 (Definition siehe Tabelle 3) aufweist wie einmal täglich Insulin glargin 100 E/ml, sowohl bei Basalinsulin-vorbehandelten [Bajaj 2023a] als auch bei insulinnaiven Patienten [Lingvay 2021; Rosenstock 2020]. Mit diesen Phase-2-Daten wurden die Glykämieziele, der Titrationsalgorithmus und Umstellungsansätze definiert, sodass im Jahr 2020 die Entwicklungsphase 3a begonnen werden konnte. Das mittlerweile abgeschlossene globale klinische ONWARDS Entwicklungsprogramm bestand aus sechs randomisierten kontrollierten Studien mit erwachsenen Menschen mit T2DM (insulinnaiv ONWARDS 1, 3 und 5; Insulin-vorbehandelt: ONWARDS 2 und 4) und Typ-1-Diabetes (ONWARDS 6) [Philis-Tsimikas 2023b].
ONWARDS 2 und 4: Switch von täglich auf einmal wöchentlich Insulin
In den beiden internationalen Studien ONWARDS 2 [Philis-Tsimikas 2023a] und 4 [Mathieu 2023] wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von einmal wöchentlich Insulin icodec im Vergleich zu einem einmal täglich verabreichten Basalinsulin bei Insulin-vorbehandelten Patienten bewertet. In die multizentrischen, open-label, Treat-to-Target-Studien wurden mit Insulin vorbehandelte Patienten mit langjährigem T2DM und nicht ausreichender glykämischer Kontrolle (HbA1c 7,0-10% bzw. 53-86 mmol/mol) auf die Behandlung mit einmal wöchentlich Insulin icodec oder einem einmal täglich verabreichten Vergleichsinsulin (Insulin degludec oder Insulin glargin 100 E/ml) randomisiert und über 26 Wochen behandelt. Zusätzlich zur Insulintherapie durften Patienten in der ONWARDS-2-Studie ihre blutzuckersenkende Begleitmedikation fortsetzen (außer Sulfonylharnstoff und Glinide). In der ONWARDS-4-Studie wurden beide Behandlungsgruppen im Rahmen des Basal-Bolus-Regime weiterbehandelt und erhielten das jeweilige Basalinsulin kombiniert mit 2-4 mal täglichen Bolus-Insulin-aspart-Injektionen.
Bei Randomisierung wurden die Patienten von ihrer vorangegangenen Basalinsulintherapie auf die Studientherapie umgestellt. Patienten in der Insulin-icodec-Gruppe erhielten als erste Dosis die vorbestehende Dosis des Basalinsulins multipliziert mal 7 (für die Wochendosis) plus eine einmalige zusätzliche 50%ige Aufsättingungsdosis. Ab der zweiten Injektion betrug die Dosis dann die vorbestehende Dosis des Basalinsulins multipliziert mal 7. Im weiteren Verlauf wurde die Dosis in beiden Gruppen entsprechend der Titrationsschemata angepasst. Zielwert für den Blutzucker war 80-130 mg/dl (4,4-7,2 mmol/l) nach Blutzuckerselbstkontrolle vor dem Frühstück (SMBG). Bei den Patienten der ONWARDS-4-Studie durfte auch das Bolusinsulin angepasst werden, wenn notwendig.
Der primäre Endpunkt in beiden Studien war die Veränderung des HbA1c vom Ausgangswert bis zur Woche 26. Die Nicht-Unterlegenheitsgrenze lag in beiden Studien bei 0,3% Behandlungsunterschied. In der ONWARDS-2-Studie wurde zusätzlich zur Nicht-Unterlegenheit von Insulin icodec gegenüber Insulin degludec auf Überlegenheit getestet. Weitere sekundäre Endpunkte waren die Veränderung der Nüchternplasmaglukose vom Ausgangswert und der Prozentsatz der Zeit im Zielbereich (70-180 mg/dl bzw. 3,9-10 mmol/l) in den Wochen 22 bis 26, der mittels kontinuierlicher Glukosemessung erfasst wurde (CGM). Wichtige sekundäre Endpunkte in der ONWARDS-2-Studie waren die Patientenzufriedenheit, die mittels des validierten DTSQ-Fragebogens (Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire) erfasst wurde [Bradley 1990], die Veränderung im Körpergewicht und die Änderung der Insulindosis. Wichtigster sicherheitsrelevanter Endpunkt war die Erfassung klinisch relevanter oder schwerer Hypoglykämien (Level 2 und/oder 3) (Definition in Tabelle 3).
Insgesamt 526 Patienten in der ONWARDS-2-Studie und 582 Patienten in der ONWARDS-4-Studie wurden mit einmal wöchentlich Insulin icodec oder einmal täglich mit einem Basalinsulin (Insulin degludec in ONWARDS 2, Insulin glargin 100 E/ml in ONWARDS 4) behandelt. In beiden Studien waren die Patientencharakteristika beider Behandlungsarme vergleichbar, bis auf geringfügige Unterschiede zwischen den Gruppen im Körpergewicht, Geschlechterverhältnis, Erkrankungsdauer und der Gesamtinsulindosis zu Studienbeginn. Alle Teilnehmer wiesen zu Beginn eine verbessererungswürdige Glukosestoffwechsellage auf (HbA1c im Mittel zwischen 8,1 und 8,3%), trotz bestehender Insulintherapie. Außerdem erhielten die meisten Teilnehmer zu Beginn der Studie gleichzeitig mehrere Antidiabetika, was repräsentativ für die klinische Praxis ist, und es gab einen hohen Anteil der Teilnehmer, die SGLT2-Inhibitoren und GLP-1-Rezeptoragonisten erhielten. Dies entspricht der klinischen Praxis, da die meisten Teilnehmer bereits langjährig an T2DM erkrankt waren (durchschnittliche Diabetesdauer 16-18 Jahre) (Tabelle 1).
Zu den Stärken der Studien gehörte die hohe Teilnehmerzahl, die multinationale und heterogene Zusammensetzung der Patienten, die Verwendung einer verblindeten kontinuierlichen Glukosemessung (CGM) und die geringe Zahl von Studienabbrechern. Eine Limitierung stellte das offene Studiendesign der Studien dar.
Tab. 1: Demographie und Patientencharakteristika
Vergleichbare glykämische Kontrolle
In beiden Studien zeigte sich Insulin icodec im Vergleich zu den jeweiligen täglichen Vergleichsinsulinen hinsichtlich der Senkung des Blutzuckerspiegels als nicht unterlegen. In der ONWARDS-2-Studie sank der HbA1c-Wert nach 26 Wochen Behandlung mit Insulin icodec um 0,93% (auf 7,2%) und mit Insulin degludec um 0,71% (auf 7,42%). Die stärkere Blutzuckersenkung unter Insulin icodec mit einem Behandlungsunterschied von 0,22% gegenüber Insulin degludec war statistisch signifikant. Der primäre Endpunkt des Nachweises für die Nicht-Unterlegenheit (p<0,0001) und anschließend der Überlegenheit (p=0,0028) in der HbA1c-Senkung von Insulin icodec gegenüber Insulin degludec in Woche 26 wurde somit erreicht. Auch in der ONWARDS-4-Studie zeigte sich die einmal wöchentliche Therapie mit Insulin icodec gegenüber einmal täglich Insulin glargin 100 E/ml mit einem Behandlungsunterschied in der HbA1c-Senkung von 0,02% (95%-KI [-0,11-0,15]; p<0,0001) als nicht unterlegen (Abbildung 1).
Abb. 1: Veränderung des HbA1c ab Ausgangswert nach 26 Wochen behandlung mit 1x wöchentlich Insulin icodec bzw. 1x täglich Insulin degludec (ONWARDS 2) oder 1x täglich Insulin glargin 100 E/ml (ONWARDS 4)
Auch der Nüchternplasmaglukose-Wert (mittels SMBG erfasst) verbesserte sich bei den Patienten in allen Behandlungsgruppen, wobei die Unterschiede zwischen Patienten in der Insulin icodec und der Vergleichsinsulin-Gruppe nicht signifikant waren. In der ONWARDS-2-Studie war der Anteil der Zeit im Zielbereich (TIR) unter Insulin icodec numerisch höher als unter Insulin degludec. In der ONWARDS-4-Studie war der Prozentsatz der Zeit im Zielbereich mit der wöchentlichen Insulin-icodec-Dosis vergleichbar mit dem täglichen Basal-Bolus-Regime mit Insulin glargin 100 E/ml (Tabelle 2).
Tab. 2: Weitere sekundäre Endpunkte
Hypoglykämie-Ereignisrate nicht erhöht
In beiden ONWARDS Studien zeigten die kombinierten Hypoglykämie-Ereignisraten für Level 2 (klinisch relevante Hypoglykämien) und Level 3 (schwere Hypoglykämien) für alle eingesetzten Insuline keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. In ONWARDS 2 lag die Ereignisrate unter Insulin icodec mit 0,73 Ereignisse/Patientenjahr vs. Insulin degludec 0,27 Ereignisse/Patientenjahr numerisch höher (bei allerdings auch niedrigerem HbA1c-Wert in Woche 26) (Tabelle 3). Die Unterschiede in Level-2- und Level-3-Hypoglykämie-Ereignissen waren statistisch nicht signifikant. Die Rate war mit weniger als 1 Ereignis/Patientenjahr insgesamt niedrig. Es trat nur ein Fall einer schweren Level-3-Hypoglykämie auf, im Studienarm mit Insulin degludec. Ein größerer Anteil an Teilnehmern in der Insulin-icodec-Gruppe erreichte einen HbA1c-Wert <7% (<53 mmol/mol) ohne eine Hypoglykämie in den vorangegangenen 12 Wochen zu entwickeln (kombinierte Level-2- und -3-Hypoglykämien) als in der Insulin degludec Gruppe 37% vs. 27%; OR 1,59 (95% KI 1,07-2,36); p=0,022).
In der ONWARDS-4-Studie traten in beiden Behandlungsgruppen die kombinierten Hypoglykämien der Level 2 und 3 etwa gleich häufig auf (Insulin icodec: 5,64 Ereignisse/Patientenjahr; Insulin glargin 100 E/ml 5,62 Ereignisse/Patientenjahr; Tabelle 3). Anzumerken ist, dass in der ONWARDS-4-Studie alle Teilnehmer zusätzlich Bolus-Injektionen erhielten, was die im Vergleich zu ONWARDS 2 insgesamt höhere Hypoglykämierate erklärt. Aus anderen Treat-to-Target-Studien sind kombinierte Level-2- und -3-Hypoglykämie-Ereignisraten in gleicher Höhe bekannt (1,85 bis 12,7 Ereignisse pro Patientenjahr unter Insulin glargin 100 E/ml, 1,52 bis 10,4 Ereignisse pro Patientenjahr unter Insulin degludec) [Mathieu 2023].
In einer Post-hoc Analyse der Daten aus der kontinuierlichen Glukosemessung zur Dauer von hypoglykämischen Episoden zeigte sich, dass die CGM-ermittelte Dauer von Hypoglykämie-Episode der Level 1 und 2 (definiert als <3,9 mmol/l [<70 mg/dl] für ≥ 15 Minuten, nach [Battelino 2023]) für Insulin icodec und die beiden täglich verabreichten Insuline degludec und Insulin glargin 100 E/ml vergleichbar waren. Die Dauer der hypoglykämischen Episoden lag für alle Insuline im Median bei ≤40 Minuten, und zwar in allen drei Zeiträumen der Studie (Switch-Phase Wochen 0-4, Steady-State-Phase Wochen 22-26, Follow-Up-Phase Wochen 26-31). Dabei fielen die meisten hypoglykämischen Episoden (<3,9 mmol/l [<70 mg/dl]) zu keiner oder für nur kurze Zeit (<15 Minuten) unter 3,0 mmol/l (54 mg/dl) (Abbildung 2) [Bajaj 2023b]. Die wöchentliche Applikation von Insulin icodec führte also trotz der langen Halbwertszeit nicht zu einer Häufung und vor allem nicht zu einer verlängerten Dauer von Hypoglykämien im Vergleich zu den täglich applizierten Basalinsulinen. Außerdem weisen die Ergebnisse darauf hin, dass die einmalige zusätzliche 50%ige Aufsättingungsdosis von Insulin icodec zur Vermeidung einer möglichen anfänglichen Verschlechterung der Blutzuckerkontrolle bei dem Switch auf die wöchentliche Applikation das Hypoglykämierisiko während der Umstellungsphase nicht ansteigen lässt.
Abb. 2: Vergleichbare Dauer der CGM-basierten Hypoglykämie-Episoden (<3,9 mmol/l [<70 mg/dl] für ≥ 15 Minuten) bei wöchentlicher Applikation von Insulin icodec oder täglich verabreichten Basalinsulinen
In der ONWARDS-2-Studie wurde unter Insulin icodec eine Gewichtszunahme (+1,4 kg) beobachtet, wohingegen unter der Behandlung mit Insulin degludec die Patienten an Gewicht verloren (-0,3 kg), wobei der Unterschied in der Gewichtszunahme statistisch signifikant war (p=0,0004). In der ONWARDS-4-Studie nahmen Patienten in beiden Behandlungsgruppen mit etwa +2-3 kg vergleichbar stark zu. Die verwendeten Insulindosen nach Körpergewicht war in beiden Studien für jeweils beide Behandlungsgruppen vergleichbar (Tabelle 2).
Alle Insuline wurden gut vertragen (Tabelle 3). Die Ergebnisse zu Sicherheit und Verträglichkeit entsprachen den bekannten Sicherheitsprofilen von Insulin icodec, Insulin degludec bzw. Insulin glargin 100 E/ml und es wurden in keiner der beiden Studien unerwartete Sicherheitsbefunde festgestellt.
Tab. 3: Raten und Anzahl hypoglykämischer Ereignisse der Level 2 und 3 (gesamt und nächtliche) und unerwünschte Ereignisse während des Behandlungszeitraumes
Größere Veränderung der Behandlungszufriedenheit
Die Behandlungszufriedenheit in der Onwards 2 Studie stieg im Studienarm mit Insulin icodec signifikant stärker an als in der Vergleichsgruppe mit Insulin degludec, mit einem Unterschied im DTSQ-Gesamtscore von 1,25 (95%-KI [0,41-2,10]; p=0,0035) (Abbildung 3). Vor allem nahm die Zufriedenheit in Bezug auf die einzelnen Items zur Flexibilität und zur Bequemlichkeit der Behandlung im Studienarm mit einmal wöchentlichem Insulin icodec mehr zu als in der Insulin degludec Gruppe, ebenso die Bereitschaft zur Fortführung und zur Weiterempfehlung der Behandlung.
Abb. 3: Geschätzte mittlere Veränderung des DTSQ-Gesamtwertes für die Behandlungszufriedenheit gegenüber dem Ausgangswert in Woche 26 in der ONWARDS 2 Studie
Fazit
In den beiden groß angelegten ONWARDS 2 und 4 Phase-3a-Studien mit Patienten mit langjährigem T2DM und nicht ausreichend kontrolliertem Blutzucker, trotz bestehender Basalinsulin bzw. Basal-Bolus Therapie, zeigte die Umstellung auf die einmal wöchentliche Gabe von Insulin icodec vergleichbare Verbesserungen der Blutzuckerkontrolle wie eine einmal tägliche Gabe von Insulin degludec bzw. Insulin glargin 100 E/ml bei einer Reduktion der Basalinsulininjektionen von 365 auf 52 Injektionen pro Jahr. Gleichzeitig zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen der wöchentlichen und der täglichen Gabe eines Basalinsulins bezüglich Hypoglykämie-Ereignisraten und Dauer von hypoglykämischen Ereignissen. Dabei führte die Behandlung mit Insulin icodec (ONWARDS 2) zu einer größeren Behandlungszufriedenheit im Vergleich zu Insulin degludec. Da eine verbesserte Behandlungszufriedenheit häufig mit einer besseren Therapieadhärenz und -persistenz verbunden ist, könnte eine Verringerung der erforderlichen Basalinsulininjektionen von mindestens 365 auf 52 Injektionen pro Jahr möglicherweise die Insulintherapie erleichtern, die Therapieadhärenz verbessern und so die langfristigen klinischen Ergebnisse bei Menschen mit T2DM verbessern.
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Erschienen in: Diabetes, Stoffwechsel und Herz, 2024; 33 (2) Seite 79-86