Insulin glargin senkt rasch und zuverlässig den Blutzucker, bietet eine hohe kardiovaskuläre und onkologische Sicherheit und geringe Hypoglykämieraten und senkt die Zahl mikrovaskulärer Komplikationen – und das seit 15 Jahren. Hier eine Zusammenfassung einiger aktueller Studiendaten, um den Lantus-Geburtstag recht zu würdigen.
„Menschen mit Typ-1-Diabetes verordnen wir ein langwirksames Basal- und ein kurzwirksames Bolusinsulin, um der physiologischen Insulinsekretion möglichst nahezukommen.“ Dies erklärte Prof. Dr. Geremia B. Bolli, Perugia, Italien, bei einer internationalen Pressekonferenz in Frankfurt-Sulzbach. Bolli hob insbesondere das Basalanalogon Insulin glargin (Lantus®) hervor: „Es ist seit dem Jahr 2000 verfügbar, es wurde intensiv untersucht und in mehr als 1.000 Veröffentlichungen besprochen.“ (1)
Der Experte umriss die wichtigsten Studienresultate und Erfahrungen in wenigen Worten und nannte vor allem
- die gleichmäßige Wirkung von Insulin glargin über 24 Stunden, (2)
- die damit erreichbaren niedrigen Nüchtern- und präprandialen Blutglukosewerte,
- die Verringerung der Zahl nächtlicher Hypoglykämien (3, 4)
- und die Glättung der Blutzuckerspiegel über den Tag bei den sonst oft zu „Ausreißern“ neigenden Typ-1-Diabetikern sowie
- die einmal tägliche Gabe zu einer vom Patienten gewählten Tageszeit (jeden Tag zur gleichen Zeit). (2)
Zudem sei die Wirkung bei Kindern und Erwachsenen ähnlich gut und der Pumpentherapie nicht unterlegen. (5)
Sicher in der Langzeitbehandlung
Prof. Dr. Hellmut Mehnert, München-Krailling, bezifferte die Zahl der Publikationen zu Insulin glargin sogar auf 1.550: „Eine solche Fülle von Daten haben wir für kein basales Analoginsulin“, betonte er. (1)
Mehnert fokussierte insbesondere auf die Therapiesicherheit von Insulin glargin in der Behandlung von Menschen mit Typ-2-Diabetes. So wurden in die ORIGIN (Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention)-Studie 12.537 Patienten eingeschlossen. Die meisten von ihnen waren Typ-2-Diabetiker in einem frühen Stadium. 11% der Teilnehmer hatten noch keinen manifesten Diabetes, sondern eine Diabetes-Vorstufe: entweder eine dauerhaft erhöhte Nüchternglukose oder eine gestörte Glukosetoleranz.
Alle Patienten wurden in zwei Gruppen randomisiert; untersucht wurde die kardiovaskuläre Verträglichkeit von Insulin glargin im Vergleich zu einer Standardtherapie ohne Insulin. „Über sieben Jahre war nicht nur die kardiovaskuläre, sondern auch die onkologische Sicherheit in beiden Therapiearmen gleich gut“, zitierte Mehnert die Studienresultate. Die Risikoraten (Hazard Ratio) waren bekanntlich 1,00 für den sekundären Endpunkt der Krebserkrankungen sowie 1,02 und 1,04 für die co-primären kardiovaskulären Endpunkte (6). „Und dies, obwohl die Patienten der Kontrollgruppe eigentlich im Vorteil waren“, stellte Mehnert klar: „Sie erhielten ja im Rahmen der dort verabreichten ,Standardtherapie' deutlich häufiger Metformin.“ Dieses sei als herz- und krebsprotektiv bekannt. (7)
Frühe Insulingabe als Zellschutz?
Ein weiteres erfreuliches Ergebnis der ORIGIN-Studie betraf die Subgruppe der Prädiabetiker: „Die Konversionsrate zum manifesten Diabetes war unter Insulin glargin signifikant reduziert, um relative 28 % im Vergleich zu den Kontrollpatienten“, so Mehnert. (6, 7) „Offensichtlich muss es über die Eindämmung der Glukosetoxizität hinaus noch weitere betazellprotektive Mechanismen von Insulin glargin geben.“ Allerdings ist bislang weder Insulin glargin noch ein anderes Insulin für Prädiabetiker zugelassen.
Sieben Jahre im Zielbereich
Prof. Dr. Markolf Hanefeld, Dresden, ergänzte: „Durch die frühe Gabe von Insulin glargin ließ sich der HbA1c-Wert der Patienten über die gesamten sieben Jahre im Zielbereich halten. Und dazu waren deutlich weniger Zweifach- und Dreifach-Kombinationstherapien nötig als in der Kontrollgruppe ohne Insulin.“ (6)
Einfluss auf mikrovaskuläre Folgekomplikationen
Bei einer Pressekonferenz im Dezember 2014 in Berlin verwies Hanefeld auf die Ergebnisse einer später durchgeführten retrospektiven Analyse der ORIGIN-Studiendaten. Sie betraf die mikrovaskulären Komplikationen des Diabetes. Erfasst wurde ein kombinierter primärer Endpunkt aus
- Verdopplung des Serumkreatinins,
- Verschlechterung der Albuminurie,
- Nierenversagen mit Dialyse,
- Retinopathie mit Lasertherapie.
Kleiner Unterschied – großer Effekt
Bei den Studienergebnissen ging der Dresdener Experte ins Detail: „Die mikrovaskulären Ereignisse traten bei den Patienten in diesem frühen Erkrankungsstadium, die noch keinen sehr hohen HbA1c-Wert hatten, insgesamt schon recht häufig auf“, bedauerte er,
„und offenbar machte hier jede noch so kleine Differenz in der Blutzuckereinstellung einen Unterschied.“ So hatten die Patienten, bei denen im Verlauf der siebenjährigen Studie keine mikrovaskulären Ereignisse vorkamen (n = 9.851), einen medianen HbA1c-Wert von 6,4 %.
Dagegen hatten die Patienten, bei denen im Studienverlauf mikrovaskuläre Probleme auftraten (n = 2.686), einen medianen HbA1c-Wert von 6,6 % – gerade einmal 0,2 % mehr als diejenigen ohne Augen- und Nierenschäden. (8)
Bei höherem HbA1c-Wert größter mikrovaskulärer Nutzen
Der HbA1c-Wert von 6,4 % erlangte in dieser Studie noch in anderer Hinsicht eine besondere Bedeutung: Bei den Studienteilnehmern, die HbA1c-Ausgangswerte ≥ 6,4 % hatten – das waren etwas mehr als die Hälfte aller Patienten – , spielte die Art der Therapie eine besonders wichtige Rolle für das mikrovaskuläre Outcome. Denn bei den Patienten mit schlechterem HbA1c-Ausgangswert führte die Therapie mit Insulin glargin zu einem signifikant geringeren Risiko für mikrovaskuläre Komplikationen. (8)
Proaktive Behandlungsstrategie
Hanefeld forderte einen Wechsel der Behandlungsstrategie „von einem eher konservativen zu einem proaktiven Vorgehen: Das verbessert die Therapieergebnisse.“ Denn eine frühe Therapieintensivierung mit Insulingabe habe eine Reihe von Vorteilen. (9) Sie habe einen stärkeren Effekt auf den Erhalt der Glukose-Homöostase und ermögliche oftmals auch einfachere, weniger komplexe Therapieregime.
Hypoglykämien sind seltener ...
Schwere Hypoglykämien kamen in der ORIGIN-Studie insgesamt selten vor, es gab 0,31 Ereignisse pro 100 Patientenjahre in der Standard- und 1,0 Ereignisse pro 100 Patientenjahre in der Glargingruppe. Das war laut Hanefeld eine geringere Rate schwerer Unterzuckerungen als in den Interventionsgruppen der UKPDS-, VADT- und ACCORD- Studie.
Hanefeld zitierte noch eine weitere Studie, hier ging es um den Vergleich der symptomatischen Hypoglykämien unter Insulin glargin vs. NPH-Insulin bei basalunterstützter oraler Therapie (BOT). „Bei der Anwendung von Insulin glargin kamen symptomatische Hypoglykämien signifikant seltener vor als bei NPH-Gabe“, berichtete der Diabetologe, „dieser Vorteil für Insulin glargin war unabhängig davon, wie hoch der HbA1c-Wert der Patienten war.“ (10)
... und besser verträglich
In der ORIGIN-Studie wurde auch untersucht, welche Auswirkungen leichte oder schwere Hypoglykämien auf das Outcome der Patienten beider Therapiegruppen hatten. Ergebnis: Patienten mit leichten Hypoglykämien „verkrafteten“ diese ähnlich gut, ob sie nun mit Insulin glargin oder mit einer Standardtherapie behandelt wurden. Der co-primäre kardiovaskuläre Endpunkt trat in beiden Gruppen ähnlich häufig auf.
Bei Patienten mit schweren Hypoglykämien indes spielte es durchaus eine Rolle, zu welcher Therapiegruppe sie gehörten: Das adjustierte Risiko für den co-primären Studienendpunkt war hier in der Kontrollgruppe um den Faktor 1,7 erhöht gegenüber der Glargingruppe. Die Gesamt- und die kardiovaskuläre Mortalität war bei Patienten mit schweren Hypoglykämien unter der Standardtherapie im Vergleich zu Insulin glargin sogar verdoppelt und die arrhythmiebedingte Mortalität war beinahe verdreifacht. (11)
Rasch einsetzende Wirkung
„Die HbA1c-Senkung mit Insulin glargin setzt bereits nach kurzer Zeit ein“, betonte Hanefeld einen weiteren wichtigen Aspekt. Er stellte dazu eine gepoolte Analyse mit Daten aus 15 kontrollierten randomisierten Studien vor. „Nach zwölf Wochen war der HbA1c-Wert der Patienten um durchschnittlich 1,4% reduziert, nach 24 Wochen um 1,7 %“, berichtete er. (12)
Diese Ergebnisse bestätigen, was sich auch in der Versorgungsrealität in der EARLY-Studie gezeigt hat: „Patienten, die mit Metformin unzureichend eingestellt waren, erzielten hier durch die Zugabe von Insulin glargin innerhalb von zwölf Wochen eine Senkung des HbA1c-Wertes von durchschnittlich 8,7 % auf 7,8 % und nach weiteren zwölf Wochen auf 7,4 %“, verdeutlichte Hanefeld den Erfolg. „Der Nüchternblutzucker der Patienten verringerte sich in dieser Zeit von 182 über 144 auf 131 mg/dl beziehungsweise von 10,1 über 7,9 auf 7,1 mmol/l.“ (13)
Insulin glargin beibehalten
Daten zur täglichen praktischen Anwendung von Insulin glargin präsentierte Dr. Franz-Werner Dippel, Sanofi Diabetes, Berlin. So wurden die Patienten in einer retrospektiven Analyse von Krankenversicherungsdaten in zwei Kohorten eingeteilt. Daten von 10.657 Typ-2-Diabetikern unter Insulin glargin und 3.285 unter Insulin detemir gingen in die Studie ein.
Ein kleiner Teil beider Kohorten war später aus verschiedenen Gründen auf das jeweils andere Basalinsulin umgestellt worden. In der Studie ging es um die Frage, ob dieser Wechsel den Patienten genützt oder eher geschadet hat. „Das kam darauf an, welches die ursprüngliche Therapie war“, so Dippel. Patienten, die bei Insulin glargin geblieben waren, zeigten auch in der Folgezeit eine signifikant höhere Persistenz als diejenigen, die von Insulin glargin zu Insulin detemir gewechselt hatten. Im umgekehrten Fall – bei Patienten, die ursprünglich Insulin detemir erhalten hatten – war die Persistenz derjenigen, die auf Insulin glargin umgestellt wurden, in der Folgezeit signifikant höher als bei denen, die weiterhin mit Insulin detemir behandelt wurden.
Basale Analoginsuline sind nicht gleich
„Zudem sank in der Studie der HbA1c-Wert bei den Patienten, die mit Insulin glargin weiterbehandelt bzw. auf Insulin glargin umgestellt worden waren, signifikant mehr ab als unter Insulin detemir“, schloss Dippel. (14) Ein Austausch analoger Basalinsuline sollte also stets genau bedacht und beobachtet werden, denn: „Es gibt durchaus Unterschiede zwischen Insulin glargin und Insulin detemir im Praxisalltag.“
Kardiovaskuläre Komplikationen nicht unterschätzen
Patienten mit Typ-1- oder Typ-2-Diabetes, die eine schwere Hypoglykämie erleiden, haben anschließend ein deutlich erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (1) und wohl auch für kognitive Störungen. (2) Deshalb ist jede schwere Unterzuckerung eine zuviel.
Das Problem der Hypoglykämie lässt sich laut Prof. Dr. Andreas Holstein, Detmold, am besten durch die sogenannte Whipple'sche Trias beschreiben:
- neuroglukopenische bzw. neurogene Symptome
- bei erniedrigter Plasmaglukose,
- reversibel bei Glukosezufuhr. (3)
Der Grenzwert für den Blutglukosespiegel bei einer Hypoglykämie wird je nach Fachgesellschaft unterschiedlich angesetzt. So spricht die European Association for the Study of Diabetes (EASD) ab Werten < 54,1 mg/dl (< 3,0 mmol/l) von einem erniedrigten Plasmaglukosespiegel. (4) Die American Diabetes Association (ADA) geht bereits ab ≤ 70 mg/ dl (≤ 3,9 mmol/l) von einem erniedrigten Plasmaglukosespiegel aus; auch ohne Nachweis von Symptomen betrachtet die ADA dies als Hypoglykämie. (5)
Hormonelle Gegenregulation
Der Glukosespiegel wird vom Körper ständig überwacht. Die Gegenregulation erfolgt stufenweise, beginnend mit dem Stopp der Insulinsekretion bei 80 bis 85 mg/dl. Es folgen die Glukagonsekretion bei 65 bis 70 mg/dl, die Ausschüttung von Adrenalin und Cortisol und die Freisetzung von Glukose aus der Leber. Erst wenn diese Mechanismen versagen, setzen bei 50 bis 55 mg/ dl neurogene Symptome ein. (6)
Schwerer Glukosemangel kann das Herz-Kreislauf-System schädigen
„Hypoglykämiesymptome sind individuell unterschiedlich und variieren im Laufe der Erkrankung“, so Holstein. Oftmals fallen die Symptome gar nicht mehr dem Patienten selbst, sondern nur den Angehörigen auf. Als „schwer“ gilt eine Hypoglykämie, wenn Fremdhilfe erforderlich ist, vom Anreichen von Traubenzucker oder Saft bis hin zu Notarzteinsatz oder Klinikeinweisung.
„Eine Unterzuckerung ist kein kurzfristiger biochemischer Betriebsunfall; sie kann schwere kardiovaskuläre Komplikationen nach sich ziehen“, stellt Holstein klar. Schuld daran seien durch Hyperinsulinämie und Adrenalin ausgelöste rasche, drastische Kaliumabfälle und hämorheologische Veränderungen. Diese führen unter anderem zu Anstiegen von Blutdruck und Herzfrequenz sowie zu Rhythmusstörungen, endothelialer Dysfunktion und der Ausschüttung von Entzündungsmediatoren und Gerinnungsfaktoren. (7, 8)
Folgen für Herz und Hirn
In einer japanischen Studie wurden 414 Typ-1-/Typ-2-Diabetespatienten untersucht, die mit einer schweren, symptomatischen Hypoglykämie in eine Klinik kamen. 20 % der Typ-1- und 39 % der Typ-2-Diabetespatienten hatten in diesem Zusammenhang stark erhöhte Blutdruckwerte ≥ 180/120 mmHg. 42 % bzw. 36 % der Patienten hatten eine Hypokaliämie mit Werten < 3,5 mmol/l. 50 % bzw. 60% zeigten im Elektrokardiogramm eine QT-Verlängerung. Bei 1,5% der Typ-2-Diabetespatienten wurde eine koronare Herzkrankheit festgestellt und 1,8% verstarben noch im Krankenhaus. (9)
In einer US-amerikanischen Studie wurde für Typ-1-/Typ-2-Diabetespatienten, die eine schwere Hypoglykämie erlitten hatten, in den folgenden fünf Jahren eine 3,4-fach erhöhte Mortalität beobachtet. (10) Und eine Metaanalyse mit 900.000 Typ-2-Diabetespatienten ergab in prospektiven Studien ein 2,7-fach erhöhtes und in retrospektiven Studien ein 1,9-fach erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Ereignisse nach schweren Hypoglykämien. (11)
Eine Kohortenstudie zeigte zudem, dass nach einer, zwei bzw. drei schweren Hypoglykämien Demenzen um 26 %, 80 % bzw. 100 % häufiger waren. (2) In einer australischen Studie zeigte sich dies nicht; jedoch wurde deutlich, dass eine bestehende Demenz ein Risikofaktor für künftige schwere Hypoglykämien ist. (12)