Die zahlreichen neuen Erkenntnisse und Informationen der Teddy-Studie zu möglichen Auslösern des Autoimmunprozesses, der vor dem Hintergrund genetischer Faktoren zu Typ-1-Diabetes führt, wurden auf einem Symposium des virtuellen ADA-Kongresses Mitte Juni präsentiert.

TEDDY steht für „The Environmental Determinants of Diabetes in the Young“. An der internationalen Multicenter-Studie sind neben Studienzentren in den USA, Finnland und Schweden unter Leitung von Prof. Dr. med. ­Annette Ziegler auch deutsche Forscher und Familien beteiligt. Rationale der Studie ist, dass Kinder mit Typ-1-Diabetes zwar bestimmte Gen­varianten aufweisen, aber nicht alle Kinder mit diesen Genen tatsächlich Diabetes entwickeln – es muss also Trigger in der Umwelt geben, die die immunbedingte Zerstörung der β-Zellen auslösen.

TEDDY will Viren und das Darmmikrobiom beeinflussende Ernährungsfaktoren finden, die mit Genen interagieren, um diesen Immunprozess zu starten, als Kennzeichen dafür wird das Erscheinen von Inselautoantikörpern verwendet. TEDDY sammelt diese Daten prospektiv seit 2004. Initiiert wurde die Studie als Antwort auf eine Pandemie auch des Typ-1-Diabetes, wie Prof. Marian Rewers auf dem Symposium sagte, mit einer Verdoppelung der Inzidenz alle 2o Jahre in verschiedenen Regionen der Welt, unter anderem auch in Deutschland.

Fast 419.000 Neugeborene gescreent

Für TEDDY wurden fast 419.000 Neugeborene aus der Allgemeinbevölkerung auf ihr genetisches Risiko für die Entwicklung eines Typ-1-Diabetes gescreent. Verwendet wurden dafür Allele der Isotypen DR und DQ des Human Leukocyte Antigens (HLA-DR-DQ). Fünf Prozent erfüllten die Einschlusskriterien von TEDDY, 7.718 Teilnehmer wurden so eingeschrieben. Dazu wurden gut 6.400 erstgradige Verwandte von Menschen mit Typ-1-Diabetes gescreent und die 948 mit dem höchsten Risiko ausweislich des HLA-Genotyps eingeschlossen.

Insgesamt wurden so 8.676 Säuglinge eingeschrieben und über 15 Jahre verfolgt, um das Erscheinen von verschiedenen β-Zell-Autoantikörpern und eines Diabetes zu beobachten. Weiterhin hat TEDDY auch Biomarker untersucht, die nach dem Beginn der autoimmunen Zerstörung dessen schnelleren oder langsameren Fortgang in Richtung eines manifesten Diabetes vorhersagen können. Das Protokoll von TEDDY beschrieb Rewers als für die Teilnehmer recht fordernd, mit Studienvisiten alle drei Monate mit Blutproben sowie monatlichen Stuhlproben in den ersten 48 Monaten und verschiedensten Befragungen der Eltern.

TEDDY hat zwei primäre Endpunkte: zum einen bestätigte Inselauto­immunität, zum anderen die klinische Diabetesdiagnose. Ersteres war definiert als Nachweise von mindestens einem der Antikörper GADA, IA-2A, Insulinauto­antikörper (IAA) oder Antikörper gegen Zinktransporter 8, mindestens zweimal im Abstand von drei Monaten und im zweiten Labor der Studie bestätigt. Zum Stichtag 21. Mai 2020 wiesen 844 Studienteilnehmer bestätigte persistente Inselautoantikörper auf, mit 486 haben laut Rewers die meisten von ihnen multiple Inselautoantikörper.

376 dieser Teilnehmer haben bereits einen manifesten Typ-1-Diabetes entwickelt. „Ein frühes interessantes Ergebnis von TEDDY war, wie früh Inselautoimmunität auftritt, in vielen Fällen bereits in den ersten zwei Lebensjahren“, berichtete Rewers auf dem Symposium. Dies seien häufig Insulinautoantikörper; deren Inzidenz hat in den ersten zwei Jahren einen scharfen Peak. Anders ist es bei Kindern, die zuerst GAD-Antikörper entwickeln, deren Inzidenz bleibe bis in die Pubertät gleichbleibend hoch.

Insofern könne man nach der Reihenfolge der zuerst auftretenden Antikörper zwei Phänotypen charakterisieren, die auf unterschiedliche Ätiologien hinweisen, welche sich im genetischen Hintergrund (HLA-DQ8 vs. HLA-DQ2), Umweltrisikofaktoren und auch dem Risiko für Typ-1-Diabetes unterscheiden. Lauric Ferrat und Kollegen haben laut Rewers 2020 in Nature Medicine einen Risikoscore publiziert, der durch die Kombination mit einem genetischen Risikoscore die Vorhersagekraft der Autoantikörper für einen in den nächsten drei Jahren auftretenden Typ-1-Diabetes noch einmal klar verbessert hat.

Damit ermittelte Personen könnten zum einen in Präventionsstudien eingeschlossen werden, zum anderen könne man mit diesem Wissen besser eine diabetische Ketoazidose bei der Diagnose verhindern, betonte Rewers. Auch über einen Zeithorizont von acht Jahren liefert dieser kombinierte Risikoscore durchaus belastbare Vorhersagen für das Typ-1-Diabetes-Risiko.

Zusammenhang mit Enteroviren-Infektionen

Diabetesfälle zeigten in einer Fall-Kontroll-Studie, die Kendra Vehik und Kollegen 2019 in Nature Medicine publiziert haben, in allen an TEDDY teilnehmenden Regionen häufiger eine anhaltende Infektion mit B-Enteroviren. Eine Assoziation mit den Autoantikörpern zeigte sich hier nur beim zuerst IAA entwickelnden Phänotyp, so Rewers. „Der Körper hat je nach Alter unterschiedliche Arten von Reaktionen auf denselben Virus oder dieselben Bakterien“, gab Rewers in dem Zusammenhang zu bedenken, als Beispiel nannte er die Reaktion von Kindern auf Polio-Infektionen.

Der Zusammenhang mit Enteroviren-Infektionen und ebenfalls die mögliche Schutzwirkung einer früh, in den ersten Lebensmonaten startenden Probiotikagabe müsse in randomisierten, kontrollierten Studien untersucht werden, erklärte er.

„TEDDY hat sehr detailliert den Weg der Entwicklung und Reifung des Darmmikrobioms bei Säuglingen und Kleinkindern dargelegt“, berichtete Rewers mit Blick auf eine Nature-Arbeit von Stewart und Kollegen 2018. Nach einem Jahr hatten die Kleinkinder ein spezifisches und konsistentes Mikrobiom. „Gute Neuigkeiten“ habe TEDDY in Bezug auf den Antibiotikaeinsatz ergeben, so Rewers: Die Verwendung von Penicillinen, Cephalosporinen und Makroliden bis zum Alter von vier Jahren habe weder eine Insel- noch eine Zöliakie-Autoimmunität vorhersagen können.

Ergebnisse aus TEDDY bezüglich Mikro­nährstoffen würden aus ­Rewers Sicht randomisierte kontrollierte Studien mit Säuglingen nahelegen, die eine Vitamin-D-Supplementierung, stratifiziert nach VDR-Genotyp, untersucht, eine Vitamin-C-Supplementierung unabhängig vom SLC2A2-Genotyp sowie eine Supplementierung mit ω3-mehrfachungesättigten Fettsäuren.

HbA1c-Veränderung Parameter für Diabetesdiagnose

Vehik diskutierte auf dem Symposium, ob das HbA1c, und insbesondere dessen Veränderung, ein guter diagnostischer Prädiktor für die Manifestation eines Typ-1-Diabetes bei Kindern ist. Bereits 2012 hatte sie in Diabetes Care eine Arbeit publiziert, die anhand von TEDDY und Daten anderer Studien einen einzelnen HbA1c-Wert von 6,5 Prozent oder mehr als nicht empfindlich genug für die Diagnose eines Typ-1-Diabetes bei unter 21-Jährigen bewertet hatte.

In TEDDY wird das HbA1c alle drei Monate nach der Serokonversion gemessen. Für die von Vehik auf dem Symposium vorgestellten Daten wurden 720 TEDDY-Teilnehmer mit Inselauto­antikörpern und mindestens zwei HbA1c-Werten im weiteren Verlauf analysiert. Von ihnen entwickelten 237 einen Typ-1-Diabetes, 139 davon waren bei Diagnose asymptomatisch gemäß den ADA-Kriterien.

Das Risiko für einen Anstieg des HbA1c um 5, 10 oder 20 Prozent stieg mit jedem zusätzlichen Insel­autoantikörper. Ein höheres Alter zum Zeitpunkt der HbA1c-Messung reduzierte das Risiko für einen HbA1c-Anstieg, ein niedrigerer Ausgangs-HbA1c wiederum steigerte dieses Risiko. „Wir fanden, dass Kinder mit einer zehn- oder zwanzigprozentigen oder 0,5 Prozent absoluten HbA1c-Veränderung ein statistisch signifikant erhöhtes Risiko hatten, einen Typ-1-Diabetes zu entwickeln“, erklärte Vehik.

Das Risiko war dabei für Kinder mit zehnprozentigem relativen Anstieg oder 0,5-prozentigem absolutem Anstieg sechsfach erhöht, für die mit zwanzigprozentigem Anstieg sogar 23-fach erhöht. Ein schneller Anstieg des HbA1c veränderte dabei überraschenderweise das Risiko für Typ-1-Diabetes nicht, berichtete sie. Als optimalen Schwellenwert für eine Diagnose des Typ-1-Diabetes in dieser jungen Population fanden die Forscher eine zehnprozentige relative Veränderung des HbA1c: Die Sensitivität lag bei 77,2 Prozent, die Spezifität bei 86,5 Prozent und der positive prädiktive Wert bei 74 Prozent.

In der untersuchten Population war der Parameter der prozentualen HbA1c-Veränderung ein genauso guter diagnostischer Parameter für Typ-1-Diabetes wie ein 2h-oGTT. In den beiden zur Validierung herangezogenen Studien DPT-1 und Trialnet mit älteren Kindern modifizierte die Veränderungsrate des HbA1c durchaus das Progressionsrisiko.

Signifikante Überlappung mit Zöliakie

Zu den sekundären Endpunkten von TEDDY zählen die Zöliakie-Antiimmunität ausweislich von Transglutaminase-IgA-Autoantikörpern und eine manifeste Zöliakie. Dr. William Hagopian charakterisierte in dem Symposium die Überlappung von Typ-1-Diabetes und Zöliakie in TEDDY. „Sowohl Typ-1-Diabetes als auch Zöliakie sind T-Zell-vermittelte organspezifische Krankheiten, in denen Entzündungszellen das Zielorgan infiltrieren“, erinnerte er.

Im Fall der Zöliakie sind dies die intestinalen Villi. Hagopian wies auch auf den interessanten Umstand hin, dass die Endorgane beider Krankheiten unmittelbar benachbart zueinander liegen und die gleichen Lymphknoten sowohl die Inselzellen als auch das Duodenom drainieren.

In TEDDY traten Inselautoanti­körper früher auf als Zöliakie-Autoanti­körper, berichtete Hagopian. Die zeitliche Verzögerung zwischen dem Auftreten der Autoantikörper und der manifesten Krankheit sei bei Typ-1-Diabetes klar größer als bei Zöliakie, so eine weitere Beobachtung. Die Gesamtinzidenz der Zöliakie-Autoimmunität sei in TEDDY fast doppelt so groß gewesen wie die der Inselautoimmunität.

Die TEDDY-Kohorte schloss vier wichtige HLA-DR-DQ-Haplo-Genotypen ein (4/8,3/4,4/4/3/3), alle mit einem signifikanten Risiko für Typ-1-Diabetes und Zöliakie assoziiert. Dabei gab es Unterschiede zwischen beiden Krankheiten: Während das DR-Allel 3/3 das größte Risiko für Zöliakie-Autoantikörper mit sich brachte, bedeutete es für Inselantikörper das geringste Risiko, hier war DR 3/4 für das größte Risiko verantwortlich.

Wie erwartet sei die Überlappung mit 90 Fällen oder 1,5 Prozent der TEDDY-Teilnehmer mit Doppel-Autoimmunität überschaubar gewesen, so Hagopian; dies seien aber statistisch signifikant mehr, als die rund 70 Fälle, die bei einem voneinander unabhängigen Auftreten beider Antikörper zu erwarten gewesen wären, erklärte er. Dieser Überhang sei auch innerhalb von Teilnehmern mit gleichem HLA-DR-DQ-Genotyp zu beobachten, fügte er hinzu. Weiterhin sei das Vorhandensein von beiderlei Autoantikörpern häufiger gewesen, als beide Krankheiten zu haben, dies traf nur auf 18 Teilnehmer oder 0,3 Prozent zu.

Umweltfaktoren: Gluten ein „nachvollziehbarer Verdächtiger“

Bei der Suche nach Umweltfaktoren zur Erklärung eines möglichen Links zwischen dem Auftreten beider Autoantikörper sei Gluten ein nachvollziehbarer Verdächtiger, so Hagopian. Allerdings habe sich hier kein klares Muster gezeigt: Zwar habe ein höheres Alter bei Gluten-Einführung in die Ernährung in TEDDY eine Assoziation mit erhöhtem Inselantikörper-Risiko gezeigt, andere Publikationen fanden so einen Zusammenhang dagegen nicht.

Einen Einfluss auf die Entwicklung von Transglutaminase-IgA-Autoantikörpern und Zöliakie habe das Gluten-Einführungsalter in TEDDY aber nicht zeigt, sehr wohl jedoch die Menge an Gluten in der Ernährung der ersten zwei Jahre. Der Einfluss der Glutenmenge auf die Inselautoantikörper und Typ-1-Dia­betes sei in TEDDY noch nicht untersucht, in der Daisy-Kohorte habe sich aber hier kein Einfluss auf das Risiko gezeigt, erklärte Hagopian.

Wie für Inselautoantikörper habe man in TEDDY auch für die Zöliakie-Antikörper einen Zusammenhang mit kürzlichen Atemwegsinfektionen in den sechs Monaten vor Serokonversion gefunden; Gleiches galt für gastrointestinale Infektionen in den drei Monaten vor Serokonversion. „Es scheint ein Infektionssignal sowohl für Zöliakie wie auch für Typ-1-Diabetes zu sehen zu sein“, fasste Hagopian zusammen.

Tatsächlich sei in TEDDY bei Stratifizierung des Effekts einer Exposition gegenüber Enteroviren im Alter von ein bis zwei Jahren auf das Risiko für Zöliakie-Antikörper nach dem Glutenverzehr in den ersten zwei Lebensjahren ein signifikanter und größerer Effekt bei hohem Verzehr gefunden worden. „Das deutet darauf hin, dass Infektionen und Glutenverzehr interagieren“, erläuterte er. Dies könne also im Licht entsprechender ähnlicher Ergebnisse für Inselautoantikörper in TEDDY einen Teil der Überlappung beider Risiken erklären.

Laut Hagopian seien weitere Analysen der Virenzusammensetzung in den Stuhlproben der Zöliakie-Fälle in TEDDY in Arbeit, um diese Möglichkeit weiter zu untersuchen. Rewers Fazit der auf dem Symposium präsentierten Daten war hoffnungsvoll: „TEDDY trägt aufregende Ansatzpunkte zum Design zukünftiger Studien zur Prävention von sowohl Typ-1-Diabetes als auch Zöliakie bei.“



Autor: Marcus Sefrin
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Erschienen in: DiabetesNews, 2020; 19 (4) Seite 1