In einer umfassenden experimentellen und klinischen Arbeit haben Wissenschaftler der schwedischen Universität Lund gezeigt, dass Melatonin bei Trägern eines Risiko-Allels zu einer Reduktion der Insulinsekretion führt.

Über 100 genetische Varianten, die mit Typ-2-Diabetes assoziiert sind, wurden bisher in genomweiten Assoziierungsstudien gefunden. Eine davon, die mit rund 30 Prozent relativ häufig in den untersuchten Populationen vorkommt, nahmen jetzt Wissenschaftler der schwedischen Universität Lund genauer unter die Lupe: eine Variante im Gen des Melatonin-Rezeptors 1b namens rs10830963. Tiinamaija Tuomi und Kollegen konnten zeigen, dass Melatonin bei Trägern dieses Risiko-Allels zu einer Reduktion der Insulinsekretion führt.

„Sehr robuste“ genetische Assoziation

Die Arbeit aus der Arbeitsgruppe von Leif Groop und Hindrik Mulder ist im April vorab online in Cell Metabolism veröffentlicht worden. Diese Arbeitsgruppen haben ebenso wie andere schon früher gezeigt, dass die Variante des Melatonin-Rezeptor-1b(MTNR1B)-Gens mit erhöhten Plasmaglukose-Spiegeln, einer Reduktion der frühen Insulinantwort auf orale und auf intravenöse Glukose, einer schnelleren Verschlechterung der Insulinsekretion mit der Zeit und einem erhöhten Risiko für die zukünftige Entwicklung eines Typ-2-Diabetes assoziiert ist.

Trotz dieser „sehr robusten“ genetischen Assoziation fehle bisher das molekulare Verständnis des Zusammenhangs von Melatonin und der Pathogenese des Typ-2-Diabetes, so die schwedischen Forscher.

Kombinierte experimentelle und klinische Forschung

Die Wissenschaftler kombinierten in ihrer Arbeit experimentelle und klinische Forschung. So quantifizierten sie die Expression der mRNA des MTNR1B-Gens in Inselzellen von 204 skandinavischen Spendern, sie war in Trägern von einem beziehungsweise zwei Risiko-Allelen zwei- beziehungsweise vierfach erhöht gegenüber den Trägern der Nicht-Risiko-Allele.

Die Überexpression des Melatonin-Rezeptors 1b bei insulinsezernierenden Zellen verstärkte die Reduktion der Insulinfreisetzung in Gegenwart von Melatonin, umgekehrt resultierte die Inaktivierung dieses Rezeptors in Mäusen in einer erhöhten Insulinsekretion. Der Rezeptor bewirkte seinen Effekt laut der Forscher wahrscheinlich über eine Reduktion zyklischen AMPs, einem wichtigen Verstärker der Insulinsekretion.

Insulinsekretion bei Trägern des Risiko-Allels signifikant niedriger

Für den klinischen Teil ihrer Arbeit setzten die Lund-Forscher auf eine sogenannte Recall-by-Genotype-Studie, sie untersuchten den Effekt der abendlichen Gabe von 4 mg Melatonin bei 23 gesunden Trägern des Risiko-Allels und 22 gesunden Nicht-Trägern. Dies sei eine der ersten Studien bei Typ-2-Diabetes mit solch einer Genotyp-basierten Rekrutierung gewesen, so die schwedische Universität.

Schon vor Beginn der Intervention zeigte sich bei den in Bezug auf Alter, BMI und Familienanamnese gematchten Probanden, dass die Insulinsekretion bei den Trägern des Risiko-Allels rs10830963 signifikant niedriger war als in der Kontrollgruppe. Unabhängig vom Genotyp war die Glukose-Konzentration im Blut bei allen Studienteilnehmern nach drei Monaten Melatonin-Gabe höher als zu Beginn, auch die erste Phase der Insulinantwort war bei allen reduziert, berichten Tuomi und Kollegen. Der Unterschied sei aber jeweils besonders deutlich gewesen bei den homozygoten Trägern des Risiko-Allels.

Die Schlafqualität verbesserte sich unter der Melatonin-Behandlung im Übrigen unabhängig vom rs10830963-Genotyp. Veränderungen beim Schlaf können also nach Meinung der Autoren den verstärkten Melatonin-Effekt auf die Insulinsekretion bei Trägern des Risikoallels nicht erklären. „Dies könnte erklären, warum das Risiko für Typ-2-Diabetes bei zum Beispiel Nachtarbeitern oder Menschen mit Schlafstörungen größer ist“, kommentierte Mulder die Daten.

Ist Melatonin als Medikament schädlicher als gedacht?

Die Autoren diskutieren in ihrer Publikation auch, inwiefern der weitverbreitete Einsatz von Melatonin als Schlafmittel oder Medikament gegen Jetlag im Lichte dieser Ergebnisse schädlicher sein könnte als bisher gedacht, insbesondere bei Trägern des Risiko-Allels.

Mulders Überlegungen gehen weiter, „Nachtschichten zu arbeiten ist vielleicht deswegen weniger passend für Träger des Risikogens, da der Melatonin-Spiegel wahrscheinlich ansteigen wird und gleichzeitig die Effekte des Anstiegs verstärkt sind. Es gibt noch keinen wissenschaftlichen Beweis für diese Theorie, aber sie sollte in Zukunft untersucht werden, auf Basis unserer neuen Ergebnisse“, forderte Mulder.



Autor: Marcus Sefrin
Chefredakteur DiabetesNews
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Erschienen in: DiabetesNews, 2016; 15 (5) Seite 14