Canagliflozin and fracture risk in individuals with type 2 diabetes: results from the CANVAS Program; Diabetologia 2019; 62(10): 1854 – 1867

Fragestellung: In der CANagliflozin cardioVasular Assessment Study (CANVAS) wurde ein erhöhtes Frakturrisiko mit Canagliflozin vs. Placebo berichtet, mit Identifizierung von Heterogenität zwischen den Ergebnissen aus den zwei Studien, die das CANVAS-Programm bilden, CANVAS und CANVAS-R. Ziel dieser Analyse war es Gründe für die möglicherweise unterschiedlichen beobachteten Effekte auf Frakturen zwischen CANVAS und CANVAS-R zu identifizieren.

Methodik: Diese Studie war eine Auswertung von zwei ähnlichen Studien, CANVAS und CANVAS-R, durchgeführt in 10 142 Individuen mit Typ-2-Diabetes und einer Anamnese oder einem erhöhtem Risiko für kardiovakuläre Erkrankungen, welche Canagliflozin (gepoolt, 100/300 mg einmal täglich) oder Placebo erhielten. Die in dieser Studie untersuchten Endpunkte waren Effekte auf beurteilte Gesamtfrakturen sowie auf Typ, Lokalisation, Assoziation mit einem Sturz, Dosis und Nachbeobachtungsdauer.

Ergebnisse: Insgesamt 496 Teilnehmer berichteten ≥ 1 Frakturereignis während des Nachbeobachtungszeitraumes (15,4 vs. 11,93 pro 1 000 Patientenjahre mit Canagliflozin vs Placebo; HR 1,26 [95 % CI 1,04, 1,52]). Es gab signifikante Heterogenität in den Effekten auf Fraktur (p = 0,005) zwischen CANVAS (n = 4 330: HR 1,55 [95 % CI 1,21, 1,97]) und CANVAS-R (n = 5 812: HR 0,86 [95 % CI 0,62, 1,19]). Die Zwischen-Sudien-Heterogenität war nicht klar erklärt durch Unterschiede in den Basalcharakteristika, Interaktionen der randomisierten Behandlung mit Teilnehmercharakteristika, Dosiseffekten, Nachbeobachtungsdauer, metabolischen Effekten, unerwünschten Effekten bezogen auf Stürze sowie unerwünschten Effekten welche möglicherweise Stürze verursachen könnten.

Schlussfolgerung: Es gab keine Belege um das im CANVAS-Programm beobachtete Frakturrisiko, oder die Heterogenität im Frakturrisiko zwischen den beiden Studien, klar zu erklären. Das kürzlich berichtete Negativergebnis für Frakturen in der Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE)-Studie legt nahe, dass die beobachtete Assoziation in ­CANVAS wahrscheinlich ein Zufallsbefund sein könnte, obwohl ein nicht-identifizierter sturzbezogener Mechanismus möglich bleibt.

Kommentar: In unabhängigen Studien scheinen SGLT-2-Hemmer keine negativen Effekte auf Marker des Knochenumsatzes zu haben. Das beobachtete erhöhte Sturz­risiko in CANVAS bleibt unerklärt, aber könnte aufgrund der Nicht-Reproduzierbarkeit in CANVAS-R und CREDENCE möglicherweise ein falsch positiver Zufallsbefund sein.



Autor: Prof. Dr. med. Martin O. Weickert
University of Warwick (UK)

Erschienen in: Diabetes-Congress-Report, 2019; 19 (5) Seite 48