Bei der diesjährigen Jahrestagung des American College of Cardiology (ACC) Anfang März in Orlando, USA, wurden die Daten der kardiovaskulären Studie ODYSSEY OUTCOMES mit dem PCSK9-Hemmer Alirocumab (Praluent®) erstmals der Öffentlichkeit vorgestellt. Bei kardiovskulären Hochrisikopatienten mit akutem Koronarsyndrom trotz laufender Statintherapie konnte durch zusätzliche ("add-on") subkutane Applikation von Alirocumab (75 mg alle 2 Wochen) placebokontrolliert das LDL-Cholesterin weiter gesenkt und das kardiovaskuläre sowie Mortaliltätsrisiko der Patienten signifikant verringert werden.

Nach der FOURIER-Studie mit Evolocumab (Repatha®) ist ODYSSEY OUTCOMES nun die zweite Studie mit positiven Outcome-Daten durch Therapie mit einem PCSK9-Hemmer.

Die Studienergebnisse stellte Philippe G. Steg, Professor für Kardiologie der Universität Paris und des Imperial College London, vor (Steg GP, 2018). Die weltweite Studie mit nahezu 19 000 Patienten wurde von November 2012 bis November 2017 an 1 315 Zentren in 57 Ländern durchgeführt, darunter 509 Patienten in Deutschland unter der nationalen Studienleitung von Prof. Nikolaus Marx, Universitätsklinik RWTH Aachen (Abb. 1). Rationale und Design der Studie wurden 2014 publiziert (Schwartz GG et al., 2014): ODYSSEY OUTCOMES (Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab) Study.

Die Studien-Hypothese lautete: Alirocumab, im Vergleich zu Placebo, reduziert die kardiovaskuläre Mortalität und Gesamtmortalität nach kürzlichem akuten Koronar-Syndrom (ACS) bei Patienten mit erhöhten atherogenen Lipoproteinen trotz intensivierter oder maximal-tolerierter Statin-Therapie.

Zur Prüfung dieser Hypothese wurde Alirocumab (75 mg) bzw. Placebo zusätzlich ("add-on") zur laufenden Statin-Therapie alle 2 Wochen subkutan injiziert.

Hintergrund

Das Enzym Serinprotease PCSK9 (Proproteinkonvertase Subtilisin Kexin Typ 9) im zirkulierenden Blut ist Bestandteil der Regulation von LDL-Rezeptoren auf der Oberfläche von Hepatozyten. Nach Bindung von PCSK9 an die Rezeptoren werden diese lysosomal abgebaut, sodass weniger Rezeptoren für die Aufnahme von LDL-Cholesterin aus dem Blut in die Leber zur Verfügung stehen. PCSK9-Hemmer sind monoklonale Antikörper, die selektiv an die zirkulierende PCSK9 binden oder deren Transkription in der Zelle inhibieren, sodass mehr LDL-Rezeptoren auf der Hepatozyten-Oberfläche exprimiert werden, mehr LDL-Cholesterin in die Leber aufgenommen wird und konsekutiv die Konzentration von LDL-Cholesterin im Blut sinkt.

Des weiteren senken PCSK9-Hemmer Lipoprotein (a) und erhöhen das HDL-Cholesterin.

Die Europäische Zulassungsbehörde (EMA) hat 2015 zwei subcutan zu injizierende monoklonale PCSK9-Hemmer als Arzneimittel zugelassen: Alirocumab (Praluent®) des Unternehmens Sanofi und Evolocumab (Repatha®) des Unternehmens Amgen.

Die Firma Pfizer arbeitete mit einem weiteren PCSK9-Hemmer (Bococizumab; Ridker PM et al., 2017), dessen Weiterentwicklung aber 2016 eingestellt wurde.

Substanzen, die auf andere Weise in die Transkription von PCSK9 eingreifen, sog. siRNA (small interfering RNA), befinden sich noch in der Entwicklung.

Der in ODYSSEY OUTCOMES angewendete PCSK9-Hemmer Alirocumab hat in Langzeitstudien über mehr als 6 Jahre, zusätzlich zu "maximal tolerierter" Statin-Dosis appliziert, eine starke und anhaltende weitere Senkung des LDL-Cholesterin ausgelöst (Robinson JG et al., 2015).

In mehreren klinischen Studien mit Diabetikern, darunter auch insulinbehandelte Typ-1- und Typ-2-Diabetiker, erwies sich Alirocumab als ähnlich effektiv in der Senkung von LDL-Cholesterin wie bei Nicht-Diabetikern (Leiter LA et al., 2017).

Eine Sicherheits-Analyse von gepoolten Daten aus 14 klinischen Studien mit drastischer Senkung des LDL-Cholesterin bis in Bereiche von < 25 mg/dl oder < 15 mg/dl über 2 Jahre hinweg, hat kein erhöhtes Risiko für notfallbehandlungsbedürftige Nebenwirkungen oder neurokognitive Störungen unter Alirocumab ergeben (Robinson JG et al., 2017). In den Patientengruppen mit einem LDL-Cholesterin < 25 mg/dL wurde allerdings ein möglicherweise gesteigertes Risiko für eine (seltene) Cataract (Grauer Star) beobachtet.

Ergebnisse der Studie

Weltweit konnten 18 924 Patienten nach akutem Koronarsyndrom gemäß den vorgegebenen Einschlusskriterien (Tab. 1) zu gleichen Teilen der Therapie-Gruppe (n = 9 462 Patienten) und der Placebo-Gruppe (n = 9 462 Patienten) zugeordnet werden. Die demographischen Daten und die Charakterisierung des kardiovaskulären Eingangs-Events sind in Tabelle 2 zusammengestellt. In jedem Studienarm waren knapp ein Drittel Diabetiker. Tabelle 3 fasst die Lipid-Werte und die Art der Lipidtherapie zusammen.

Die durchschnittliche Studiendauer betrug im Median 2,8 Jahre, wobei 8 242 Patienten (44 %) 3 Jahre und länger beobachtet werden konnten. Als primäre Endpunkte wurden definiert: Tod durch koronare Herzkrankheit (CHD), nicht-tödlicher Myokardinfarkt, tödlicher oder nicht-tödlicher ischämischer Apoplex, Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris.

Insgesamt erlitten 1 955 Patienten im Verlauf der Studie einen der definierten Endpunkte (Ereignisrate von 10,3 %), 726 (3,8 %) Patienten verstarben.

Lipid-Daten

In der mit Alirocumab behandelten Interventions-Gruppe kam es zu einer drastischen Senkung des LDL-Cholesterin im Vergleich zur Placebogruppe um im Mittel 55,7 mg/dl (-62,7 %) nach 4 Wochen (Abb. 2). Im 4-jährigen Verlauf wurde zwar ein leichter Wiederanstieg beobachtet, der mittlere Wert lag gegenüber der Placebogruppe aber immer noch um 48,1 mg/dl (-54,7 %) niedriger und anhaltend im Bereich von 38 bis 53 mg/dl, d. h. im angestrebten Zielbereich < 70 mg/dl.

Kardiovaskuläre Outcome-Daten

Durch intensivierte Senkung des LDL-Cholesterin mit Alirocumab in Kombination mit Statinen konnte das Risiko für den kombinierten kardiovaskulären Endpunkt MACE (major adverse cardiac events, d. h. schwere kardiale Komplikationen) und die Gesamtmortalität signifikant (jeweils -15 %) verringert werden gegenüber Patienten unter Statin + Placebo (Abb. 3). Eine Aufschlüsselung nach Art der Ereignisse zeigt, dass der präventive Effekt für ischämische Schlaganfälle und instabile Angina pectoris noch ausgeprägter war (Tab. 4).

Die Ereignisrate für unerwünschte Nebenwirkungen unter Alirocumab lag im Bereich der Rate in der Placebo-Gruppe, mit Ausnahme von vermehrt lokalen Hautreaktionen an der Injektionsstelle (Hazard Ratio vs. Placebo 1,82).

Die in früheren Studien vereinzelt beobachtete Häufung an neurokognitiven Störungen oder Entwicklung einer Cataract waren in dieser Studie nicht zu beobachten.

Zusammenfassung und Ausblick

Das kardiovaskuläre Risiko nach einem akuten Koronar-Syndrom (ACS) ist nach wie vor sehr hoch.

Als partielle Ursache wird ein unter Statin-Therapie oft nicht aus-reichend gesenktes LDL-Cholesterin (Zielwert: < 70 mg/dl) diskutiert. Eine Kombination von Statinen mit Ezetimib bietet sich in diesen Fällen an, wie in der IMPROVE-IT Studie eindrucksvoll gezeigt (Cannon CP et al., 2015).

Eine weitere Option ist die Kombination eines Statins mit einem der neuen Hoffnungsträger der Lipid-Therapie, den PCSK9-Hemmern. Neben der im letzten Jahr publizierten Meilenstein-Studie FOURIER mit Evolocumab (Repatha®) (Sabatine MS et al., 2017), wurde nun eine weitere Meilenstein-Studie, die ODYSSEY-OUTCOMES-Studie mit Alirocumab (Praluent®), bei Patienten nach akutem Koronar-Syndrom und nicht ausreichend gesenktem LDL-Cholesterin trotz Statin-Therapie erfolgreich abgeschlossen und beim ACC-Kongress 2018 Anfang März vorgestellt.

Die eingangs zitierte Studien-Hypothese konnte vollumfänglich bestätigt werden.

Es ist zu erwarten, dass die Ergebnisse dieser großen Studien Eingang in die Leitlinien-Empfehlungen zu LDL-Cholesterin-Zielwerten bei kardiovaskulären Hochrisiko-Patienten finden werden.

Für Höchst-Risikopatienten, beispielweise Diabetiker nach akutem Myokardinfarkt, wurden bereits LDL-Cholesterin-Zielwerte von < 50 mg/dL diskutiert (Giugliano RP et al., 2017). Die derzeit (noch) sehr hohen Therapiekosten der PCSK9-Hemmer von ca. 9 000 Euro pro Jahr sind dabei in Betracht zu ziehen.

Fazit
  1. Häufig werden die für eine kardiovaskuläre Prävention bei Hochrisiko-Patienten nach koronarem Ereignis geforderten Zielwerte für LDL-Cholesterin < 70 mg/dl mit alleiniger Statin-Therapie nicht erreicht.
  2. In der Meilenstein-Outcome Studie ODYSSEY OUTCOMES mit dem PCSK9-Hemmer Alirocumab wurde durch eine anhaltende Senkung des LDL-Cholesterin < 70 mg/dl das kardiovaskuläre Risiko und Mortalitätsrisiko dieser Patienten signifikant verringert.
  3. Mit Ausnahme von vermehrt lokalen Hautreaktionen an den subkutanen Injektionsstellen, war die Rate an unerwünschten Nebenwirkungen unter Alirocumab gegenüber Placebo nicht erhöht.
  4. Die durchgehend positiven kardioprotektiven Effekte nach Senkung des LDL-Cholesterin < 70 mg/dL in den 3 Meilenstein-Studien IMPROVE-IT, FOURIER und ODYSSEY OUTCOMES, dürften Anlass geben zu neuen Leitlinien-Empfehlungen.
  5. Die Kosten einer Therapie mit subkutan applizierbaren PCSK9-Hemmern sind derzeit sehr hoch.


Literatur
1. Steg PG, ACC.18 Joint ACC/JACC Late-Breaking-Clinical Trials, 2018 http://accscientificsession.acc.org/features/2018/03/video-sanofi-regeneron
2. Schwartz GG et al., Am Heart J 2014; 168: 682 – 689
3. Ridker PM et al., N Engl J Med 2017; 376: 1527 – 1539
4. Robinson JG et al., N Engl J Med 2015; 372: 1489 – 1499
5. Leiter LA et al., Diabetes Obes Metab 2017; 19: 1781 – 1792
6. Robinson JG et al., J Am Coll Cardiol 2017; 69: 471 – 482

7. Cannon CP et al., N Engl J Med 2015; 372: 2387 – 2397
8. Sabatine MS et al., N Engl J Med 2017; 376: 1713 – 1722
9. Giugliano RP et al., Lancet 2017; 390: 1962 – 1971


Autor: Prof. Dr. med. Dr. h.c. Reinhard G. Bretzel
Rosenweg 4
35633 Lahnau


Erschienen in: Diabetes-Congress-Report, 2018; 18 (2) Seite 40-44