Die Atherosklerose als polyvaskuläre Systemerkrankung manifestiert sich vorzugsweise an den Koronarien (Angina pectoris und Myokardinfarkt), Cerebralarterien (transitorische ischämische Attacke und Schlaganfall) sowie peripheren Arterien (Claudicatio intermittens, Gangrän und Amputation). Patienten mit einem Diabetes mellitus gehören per se zu den Gruppen mit hohem bis sehr hohem Risiko für eine Atherosklerose. Die kumulative arterielle LDL-Cholesterin-Last ist dabei nicht nur ein Biomarker sondern ein kausaler Faktor in der Pathophysiologie der Atherosklerose.

Ausgehend von den aktuellen Leitlinien 2016 der European Society of Cardiology (ESC) und European Atherosclerosis Society (EAS) zum Management der Dyslipidämien (Catapano AL et al., 2016), stellte Prof. Dr. med. Armin Imhof, Klinik für Innere Medizin II am Universitätsklinikum Ulm, sein Übersichtsreferat unter den provokanten Titel "Kann die Lipidtherapie den (Herz-) Katheter ersetzen?".

Imhof hat nach dem Studium der Medizin in Ulm und Wien seine Weiterbildung zum Facharzt für Innere Medizin, Kardiologie, Angiologie und Intensivmedizin am Universitätsklinikum Ulm absolviert und dort habilitiert. Er war von 2013 bis 2016 geschäftsführender Oberarzt und ist Leiter des Bereichs Angiologie sowie der interdisziplinären Intensivstation des Zentrums für Innere Medizin. Sein Publikationsverzeichnis umfasst Beiträge in renommierten Zeitschriften, wie The Lancet, Am Heart Journal, Atherosclerosis, Circulation, Coronary Artery Disease, Diabetes Care, JACC, um nur einige zu nennen.

Europäische Leitlinien 2016 (ESC/EAS)

Das 10-Jahres-Risiko für tödliche KHK bei Nicht-Diabetikern wird entscheidend bestimmt von der Höhe des Cholesterins, des systolischen Blutdrucks, Rauchen, Alter und Geschlecht des Patienten. Beispielhaft zeigt dies ein Vergleich des sog. Heart-score einer 65-jährigen Frau mit gut eingestellten Zielwerten und dem eines schlecht eingestellten gleichaltrigen Mannes (Abb. 1).

Diabetiker sind per se als Patienten mit hohem bzw. sehr hohem Risiko klassifiziert, für die verschärfte Zielwerte für das LDL-Cholesterin formuliert wurden (Abb. 2).

Die Leitlinien empfehlen eine am individuellen Gesamtrisiko und LDL-Cholesterin orientierte Lebensstil-Modifikation und medikamentöse Therapie (Abb. 3).

Was kann man mit Lebensstil-Modifikation, was mit medikamentöser Therapie erreichen?

Mit "gesunder" Ernährung, Gewichtsabnahme und vermehrt Bewegung zusammen lässt sich eine Reduktion des LDL-Cholesterins um durchschnittlich 20 bis 30 % erreichen (Viljoen A., 2012).

Mit handelsüblichen Statinen in Dosierungen von 5 bis 80 mg täglich kann eine LDL-Cholesterin-Reduktion von 15 bis 58 % erzielt werden (Collins R et al., 2016).

Wie projiziert sich eine mit Statinen erreichte LDL-Cholesterin-Senkung in die klinische Situation nach 5 Jahren Therapie?

Eine Risiko-Nutzen-Abwägung (Collins R et al., 2016) spricht eindeutig pro Statintherapie: Wenigen Fällen mit gravierenden Nebenwirkungen stehen eine Vielzahl an verhinderten kardiovaskulären Ereignissen beim Einsatz in der Sekundärprävention, aber auch bei Hochrisiko-Patienten ohne bisher manifeste Atherosklerose gegenüber (Tab. 1).

Wie ist die Adhärenz zur empfohlenen kardiovaskulär-präventiven Medikation?

Ein nach wie vor großes Problem der kardiovaskulären Prophylaxe ist die mangelnde Adhärenz der Patienten zur empfohlenen Langzeit-Medikation (Chowdhury R et al., 2013). Beispielhaft erhält nur knapp jeder 2. Patient langfristig eine ausreichende Statin-Dosis, so dass zu erwartende positive Auswirkungen auf die Gesamtmortalität ausbleiben (Abb. 4).

Wie ist die Realität in Deutschland?

Eine jüngst veröffentlichte Analyse über Daten aus dem Jahr 2013, erhoben in mehr als 500 Allgemeinpraxen in Deutschland mit 42 767 kardiovaskulären Hochrisikopatienten, ergab ein erschütterndes Bild (März W et al., 2018). So wurde z. B. bei Patienten mit kürzlichem akuten Koronar-Syndrom oder Diabetikern ohne CVD nur in knapp 12 bzw. 5 % ein LDL-Cholesterin-Zielwert von < 70 mg/dl, in knapp 35 bzw. 19 % ein LDL-Cholesterin von 70 bis 100 mg/dl erreicht (Abb. 5).

Plaque-Regression – PCSK-9-Inhibition – PAVK

Im letzten Teil seiner Ausführungen ging Imhof auf neuere Daten aus Plaque-Regressionsstudien, auf die neuesten Studien zum Einsatz von PCSK-9-Inhibitoren, im speziellen die Daten der FOURIER-Studie zu kardialen Endpunkten, aber auch der häufig vernachlässigten peripheren Atherosklerose (PAVK, periphere arterielle Verschlussstreifens) ein.

Nach einer Post-hoc-Analyse ergab sich eine kontinuierliche prozentuale Reduktion des Atherom-Volumens mit jeder weiteren Senkung des LDL-Cholesterins, wobei die Korrelation ab einem LDL-Cholesterin < 58 mg/dl Signifikanzniveau erreichte (Nicholls SJ et al., 2016).

Im realen Einsatz werden trotz maximaltolerierter Statintherapie die formulierten LDL-Cholesterin-Zielwerte nur selten erreicht. Die aktuellen ESC/EAS-Guidelines empfehlen für diese Fälle eine Kombinationstherapie mit Ezetimib, ggf. zusätzlich auch Anionenaustauscher oder Fibrate. Werden die individuellen Zielwerte auch dann noch nicht erreicht, kann einer der neuen Hoffnungsträger PCSK-9-Inhibitoren, Evolocumab oder Alirocumab, zusätzlich (add-on) appliziert werden. Diese Empfehlungen basieren auf und wurden untermauert durch die positiven Endpunkt-Resultate der großen Outcome-Studien IMPROVE-IT (Ezetimib), FOURIER (Evolocumab) und ODYSSEY OUTCOMES (Alirocumab) (Cannon CP et al., 2015; Sabatine MS et al., 2017; Schwartz GG et al., 2018), in denen LDL-Cholesterin-Zielwerte < 70 mg/dl angestrebt wurden. In der jüngsten Studie konnte auch die Gesamt-Mortalität gesenkt werden.

Im Mai-Heft 2018 von Diabete-Congress-Report hatten wir diesen aktuellen und höchst relevanten Entwicklungen bereits drei Beiträge gewidmet (Bretzel RG, 2018).

Imhof hat in seinem Vortrag noch einmal die bekannten kardialen Endpunktdaten aus FOURIER aufgezeigt und betont, dass die Number-needed-to-treat (NNT) bei 66 Patienten lag um im Zeitraum von 2 Jahren ein kardiovaskuläres Ereignis (CV-Tod, MI, Schlaganfall, Hospitalisation wegen instabiler AP oder Revaskularisation) zu verhindern (Abb. 6). Erreicht wurde dieses Outcome durch eine Senkung des LDL-Cholesterins auf im Median 30 mg/dl unter Gabe von Statin (+/- Ezetimib) + Evolocumab. Gleichzeitig betonte er ein in FOURIER (erneut) aufgezeigtes deutlich erhöhtes Risiko diabetischer Patienten für kardiovaskuläre Ereignisse. Konkret lag es für den primären Endpunkt zu Beginn der Studie um 26 % höher, für den sekundären Endpunkt zum Abbruch der Studie gar um 40 % höher als für Patienten ohne Diabetes.

Als Kardiologe und Angiologe ging Imhof dankenswerterweise auch noch auf die PAVK im Kontext der Lipidsenkung ein. In der Pathophysiologie der PAVK ergibt sich eine hohe Kreuzprävalenz mit kardialen und cerebrovaskulären Läsionen.

So erhöht sich bei Patienten mit KHK das Risiko für ein tödliches Koronarereignis auf das 4-fache, wenn der Patient auch eine PAVK hat. Für Patienten mit einem Apoplex und PAVK besteht ein 2 bis 3-faches Risiko für erneuten Apoplex verglichen mit Apoplex-Patienten ohne PAVK.

In FOURIER hatten insgesamt 3 642 Patienten auch eine PAVK, so dass die Frage beantwortet werden konnte, ob sich eine starke Senkung des LDL-Cholesterins durch die zusätzliche Gabe von Evolocumab auf im Median 31,0 mg/dl gegenüber 91,0 mg/dl in der Vergleichsgruppe positiv bzw. präventiv auf Ereignis-Raten im 2,5-Jahresverlauf bei den Patienten auswirkt (Bonaca MP et al., 2018). Die Daten sprechen für sich (Abb. 7). Bei Patienten mit PAVK (Sekundärprävention) beträgt die NNT durch LDL-Cholesterin-Senkung zur Verhinderung eines Ereignisses 25, in der Vergleichsgruppe (Primärprävention) 67. Abschließend demonstrierte der Referent noch einige eindrucksvolle Beispiele aus seiner klinischen Praxis mit der Anwendung von PCSK-9-Inhibitoren und stellte seine Eingangsfrage nochmals in den Raum:

Kann die Lipidtherapie den Katheter ersetzen?

Seine Antwort: Nein, aber in manchen Fällen verhindern!

Fazit
  1. Die kumulative LDL-Cholesterin-Last gilt unbestritten als einer der kausalen Faktoren der Atherosklerose.
  2. Diabetiker gelten per se als Patienten mit hohem bzw. sehr hohem kardiovaskulären Risiko.
  3. Die aktuellen Europäischen Leitlinien zum Management der Dyslipidämie haben strengere LDL-Cholesterin-Zielwerte formuliert.
  4. "Real-World"-Studien weisen eine mangelhafte Adhärenz zur empfohlenen kardiovaskulär-präventiven Medikation nach.
  5. Bei Nicht-Erreichen der individuellen Zielwerte unter Lebensstil-Modifikation und medikamentöser Monotherapie werden Kombinationstherapien mit einem Statin + Ezetimib + ggf. PCSK-9-Inhibitoren empfohlen.
  6. Die Resultate neuerer großer kardiovaskulärer Endpunktstudien unterstreichen die Richtigkeit einer stringenten LDL-Cholesterin-Senkung.


Literatur
1. Catapano AL et al., Eur Heart J 2016; 37: 2999 – 3058
2. Viljoen A, Br J Cardiol 2012; 19 (suppl 1): S9 – S11
3. Collins R et al., Lancet 2016; 388: 2532 – 2561
4. Chowdhury R et al., Eur Heart J 2013; 34: 2940 – 2948
5. März W et al., Atherosclerosis 2018; 268: 99 – 107
6. Nicholls SJ et al., JAMA 2016; 316: 2373 – 2384
7. Cannon CP et al., N Engl J Med 2015; 375: 2387 – 2397
8. Sabatine MS et al., N Engl J Med 2017; 376: 1713 – 1722
9. Schwartz GG et al., N Engl J Med 2018; 379: 2097 – 2107
10. Bretzel RG, DCR 2018; Heft 2: 3; ibid. 29; ibid. 40

11. Bonaca MP et al., Circulation 2018; 137: 338 – 350


Autor: Prof. Dr. med. Dr. h.c. Reinhard G. Bretzel
Rosenweg 4, 35633 Lahnau

Erschienen in: Diabetes-Congress-Report, 2019; 19 (1) Seite 14-18