Lotta LA, Sharp SJ, Burgess S, Perry JRB, Stewart ID, Willems SM, Luan J, Ardanaz E, Arriola L, Balkau B, Boeing H, Deloukas P,. Forouhi NG, Franks PW, Grioni S, Kaaks R, Key TJ, Navarro C, Nilsson PM, Overvad K, Palli D, Panico S, Quirós J-R, Riboli E, Rolandsson O, Sacerdote C, Salamanca-Fernandez ES, Slimani N,.Spijkerman AMW, Tjonneland A, Tumino R, L. van der A DL, van der Schouw YT, McCarthy MI, Barroso I, O’Rahilly S, Savage DB, Sattar N, Langenberg C, Scott RA, Wareham NJ, Heidemann C; Cambridge, England

Fragestellung: Low-density Lipoprotein Cholesterin (LDL-C) reduzierende Allele in oder nahe NPCL1 oder HMGCR, welche die molekularen Targets für Ezetimib und Statine kodieren, sind als Vertreter zur Abschätzung der Effektivität dieser Lipid-senkenden Medikamente vorgeschlagen worden. Allele in der Nähe des HMGCR sind mit erhöhtem Risiko für Typ-2-Dia­betes assoziiert, ähnlich den Assoziationen einer erhöhten Inzidenz für neu aufgetretenen Diabetes bei Statin-Behandlung in klinischen Studien. Es ist unbekannt ob Allele in der Nähe von NPC1L1 mit einem Risiko für Typ-2-Diabetes assoziiert sind. Ziel war die Untersuchung ob LDL-C-verringernde Allele in der Nähe von NPC1L1 und weiteren Genen mit Bezug zu aktuellen oder prospektiven molekularen Targets für Lipid-senkende Therapie (z. B. HMGCR, PCSK9, ABCG5/G8, LDLR) mit Risiko für Typ-2-Diabetes assoziiert sind.

Methodik: Assoziationen zwischen Typ-2-Diabetes und koronarer Herzerkrankung und LDL-verringernden genetischen Varianten wurden in einer Metaanalyse von genetischen Assoziationsstudien untersucht. Die Metaanalyse schloss 50 775 Individuen mit Typ-2-Diabetes ein mit 270 269 Kontrollen, sowie 60 801 Individuen mit koronarer Herzerkrankung und 123 504 Kontrollen. Die Datensammlung erfolgte zwischen 1991 und 2016, in Europa und den Vereinigten Staaten. Untersucht wurden LDL-Cholesterin-senkende Allele in oder in der Nähe von NPC1L1, HMGCR, PCSK9, ABCG5/G8 und LDLR. Hauptendpunkte waren die Wahrscheinlichkeitsraten (OR) für Typ-2-Diabetes und koronare Herzerkrankung.

Ergebnisse: LDL-Cholesterin-senkende genetische Varianten in NPCL1 waren invers assoziiert mit koronarer Herzerkrankung (OR für eine genetisch vorhergesagte 1 mmol/L [38,7 mg/dL] Reduktion des LDL-C von 0,61 [95 % CI, 0,42 – 0,88]; p = 0,008) und direkt assoziiert mit Typ-2-Dia­betes (OR für eine genetisch vorhergesagte 1-mmol/l Reduktion des LDL-C von 2,42 [95 % CI, 1,70 – 3,43], p < 0,001). Für PCSK9 genetische Varianten lag die OR für Diabetes pro 1 mmol/l genetisch vorhergesagter Reduktion des LDL-C bei 1,19 (95 % CI, 1,02 – 1,38; p = 0,03). Für eine gegebene Verringerung des LDL-C waren genetische Varianten mit einer vergleichbaren Verringerung von koronarer Herzerkrankung assoziiert (h = 0 % für Heterogenität bei genetischen Assoziationen, p = 0,93). Allerdings waren Assoziationen mit Typ-2-Dia­betes heterogen (h = 77,2 %; p = 0,002) und legten Gen-spezifische Assoziationen von LDL-Cholesterin-verringernden Allelen mit metabolischem Risiko nahe.

Schlussfolgerung: In dieser Metaanalyse war Exposition zu LDL-C-veringernden genetischen Varianten in oder nahe von NPC1L1 und weiteren Genen mit einem erhöhten Risiko für Typ-2-Diabetes assoziiert. Diese Daten bringen Einsicht in möglicherweise ungünstige Effekte einer LDL-C-senkenden Therapie.

Kommentar: Die Schlussfolgerungen dieser Studie sind auch vereinbar mit der Beobachtung, dass Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie weniger häufig einen Typ-2-Diabetes entwickeln zu scheinen. Effekte von LDL-C-senkenden genetischen Varianten auf kardiovaskuläres Risiko und Risiko für Entwicklung eines Typ-2-Diabetes scheinen durch unterschiedliche Gene reguliert zu werden. Lipid-senkende Therapien könnten bei Trägern der hier untersuchten genetischen Varianten unterschiedliche Wirkungen haben, was bei Beurteilung der Sicherheit dieser Therapien relevant sein könnte.



Autor: Dr. med. Martin O. Weickert
University of Warwick (UK)

Erschienen in: Diabetes-Congress-Report, 2016; 16 (6) Seite 44