Störungen der zentralen Regulation des Stoffwechsels spielen wahrscheinlich eine viel größere Rolle bei der Entstehung von Prädiabetes und Diabetes, als bisher angenommen wurde. Ein Interview mit dem Träger des Menarini-Preises 2016 Priv.-Doz. Dr. med. Martin Heni zur Rolle, die das Glukagon dabei spielt.

Menarini-Preis für Heni
Den Menarini-Preis 2016 hat Priv.-Doz. Dr. med. Martin Heni vom Universitätsklinikum Tübingen verliehen bekommen. Der von der Berlin-Chemie AG gestiftete Preis wurde am 6. Mai im Rahmen des Diabetes-Kongresses in Berlin verliehen. Heni erforscht die Regulation der Nahrungsaufnahme und der daran beteiligten Hormone wie Insulin und Glukagon.

Mit dem Preisgeld in Höhe von 15.000 Euro möchte der 35-jährige Mediziner jetzt die Zusammenhänge zwischen dem Glukagonverlauf und der regionalen Gehirnaktivität im Verlauf eines oralen Glukosetoleranztests genauer erforschen. Mit dem jährlich vergebenen Menarini Preis werden seit 2001 herausragende wissenschaftliche Projekte mit dem Forschungsschwerpunkt Diabetes gefördert.

DiabetesNews (DN): Welche Funktionen erfüllt Glukagon im menschlichen Körper?

Priv.-Doz. Dr. med. Martin Heni: Glukagon ist ein lange bekanntes Hormon, aber seine Rolle bei der Entstehung des Diabetes mellitus und sein Beitrag zur Erhöhung des Blutzuckerspiegels wird aktuell kontrovers diskutiert. Ziemlich klar ist, dass Glukagon die körpereigene Glukoseproduktion in der Leber an die Bedürfnisse des Körpers anpasst, damit der Blutzucker immer stabil gehalten wird. Bei Patienten, die mit Insulin behandelt werden, steigt bei einer Unterzuckerung unter anderem der Glukagonspiegel an, um den Blutzucker wieder zu erhöhen.

In den letzten Jahren hat man eine ganze Reihe weiterer Funktionen von Glukagon entdeckt. Früher dachte man, Glukagon wirke nur in der Leber. Mittlerweile wurden Glukagonrezeptoren auch in anderen Organen, vor allem im Gehirn, nachgewiesen. Dort scheint Glukagon zum Beispiel den Appetit und die Nahrungsaufnahme zu regulieren. Wahrscheinlich ist Glukagon auch an der Produktion von Wärme, der Freisetzung von Stresshormonen und der Regulation der Herzfrequenz beteiligt. Aber diese Prozesse müssen noch weiter erforscht werden, vor allem beim Menschen.

Klassisch ist Glukagon der Gegenspieler des Insulins beziehungsweise auch umgekehrt. Das Bild von Ying und Yang scheint, übertragen auf die Leber, auch zu stimmen. Im Gehirn scheint es dagegen so zu sein, dass beide Hormone synergistisch wirken.

DN: Stimmt es, dass Glukagon nicht nur in der Bauchspeicheldrüse, sondern in kleineren Mengen auch im ZNS gebildet wird?

Heni: Bereits 1988 wurde von Daniel Drucker und Sylvia Asa im Journal of Biological Chemistry eine Genexpression für Glukagon im Gehirn beschrieben. Aber die Bedeutung der lokalen Glukagonproduktion im Gehirn ist bis heute nicht richtig verstanden. Es ist unklar, ob diese lokale Produktion eine große physiologische Rolle spielt. Die Hauptwirkung des Glukagons im Gehirn scheint auf dem in der Bauchspeicheldrüse gebildeten Glukagon zu beruhen.

DN: Welche Auswirkungen hat ein erhöhter Glukagonspiegel auf den Stoffwechsel im nüchternen und welche im postprandialen Zustand?

Heni: Im nüchternen Zustand ist es ziemlich unumstritten, dass erhöhte Glukagonspiegel mit erhöhten Blutzuckerwerten einhergehen, und dass ein erhöhtes Nüchternglukagon eine wichtige Rolle bei der Pathogenese des Diabetes mellitus spielen könnte. Im postprandialen Zustand dachte man bis vor wenigen Jahren, dass Glukagon nach Glukosezufuhr supprimiert wird. Man hielt dies für die physiologische Reaktion, die bei Menschen mit Diabetes nicht mehr richtig funktioniert. Diese Ergebnisse stammen aus kleinen Studien mit weniger als 50 Teilnehmern.

In unserer Arbeitsgruppe haben wir vor Kurzem eine sehr interessante Entdeckung zum Glukagon gemacht, die auf den Ergebnissen von zwei großen Studien mit fast 2.000 Probanden nach einem oralen Glukosetolerenztest (oGTT) beruhen: Unerwarteterweise stieg das Glukagon bei einem Fünftel der Probanden während des oGTT an. Bei den anderen Probanden fiel das Glukagon ab – wie sich das laut Lehrbuch gehört. Wir dachten zunächst, die Probanden, bei denen das Glukagon anstieg, müssten kränker sein als die übrigen Probanden.

Aber das Gegenteil war der Fall: Diese Probanden waren schlanker, insulinsensibler und hatten viel weniger Leberfett. Im weiteren Verlauf war ihr Risiko für eine Verschlechterung der Glukosetoleranz niedriger. Dies könnte darauf hindeuten, dass Glukagon postprandial – anders als im nüchternen Zustand – ein metabolisch vorteilhafter Faktor sein könnte.

DN: Sie haben den Effekt eines oGTT auf die Verarbeitung von Essensreizen mittels funktioneller Kernspintomografie untersucht. Was haben Sie dabei festgestellt?

Heni: Es zeigte sich, dass der oGTT die Hirnaktivität und die Reaktion auf Nahrungsreize in vielen Hirnregionen ändert. Interessanterweise gab es große Unterschiede zwischen schlanken und übergewichtigen Personen, zum Beispiel im Hypothalamus – der zentralen Schaltstelle in unserem Stoffwechsel. In Arealen, die für die höhere visuelle Verarbeitung von Nahrungsreizen zuständig sind, die also entscheiden, wie appetitlich wir Speisen finden, gab es große postprandiale Unterschiede zwischen den Probanden. Ebenso in frontalen Gehirnregionen, die bestimmen, wann wir mit dem Essen aufhören.

DN: Bitte erläutern Sie uns Ihr aktuelles Forschungsprojekt!

Heni: Wir wollen nun Personen, bei denen der Glukagonspiegel beim oGTT anstieg, mit Personen vergleichen, bei denen er abfiel. Wir untersuchen, ob diese unterschiedlichen Glukagonverläufe im postprandialen Zustand unterschiedliche Reaktionen im Gehirn hervorrufen, die für den insgesamt metabolisch günstigen Phänotyp bei Personen mit ansteigendem Glukagon verantwortlich sein können.

Unsere Hypothese lautet: Ansteigendes Glukagon im postprandialen Zustand verändert die Reaktion auf Nahrungsreize sowie die Reaktionen in Hirnregionen, die für den Ganzkörpermetabolismus entscheidend sind. Wir werden einen 75g oGTT kombiniert mit funktioneller Kernspintomografie durchführen. Mit diesem werden die Probanden in Ruhe und nach Stimulation mit Nahrungsreizen gescannt. Parallel dazu werden Blutabnahmen erfolgen, um Glukagon und andere wichtige Hormone zu messen.

DN: Wagen Sie für uns einen Blick in die Zukunft: Könnten Ihre Erkenntnisse zur Prävention des Typ-2-Diabetes genutzt werden?

Heni: Wir hoffen, dass unsere Ergebnisse aus der geplanten Studie zu einem besseren Verständnis der Glukagonwirkung im Gehirn beitragen. Wir möchten besser verstehen, wie sich die Wirkung im nüchternen und im postprandialen Zustand unterscheidet. Unsere Ergebnisse könnten auch dazu beitragen, eine bessere Vorhersage für die Wirkung von postprandialen Medikamenten zu treffen. Beispielsweise befinden sich gerade Koagonisten von Glukagon und GLP-1 in der klinischen Entwicklung.

Unsere Ergebnisse könnten die Frage beantworten, ob diese Medikamente bei allen oder nur bei manchen Patienten wirken können. Daneben wollen wir in dieser Studie auch das Insulin im Auge behalten. Wir werden untersuchen, ob wir die Effekte von Insulin und Glukagon im Gehirn voneinander differenzieren können und ob sie in manchen oder in allen Regionen synergistisch wirken.

Wir sind mittlerweile davon überzeugt, dass das Gehirn ein wichtiger Regulator des Stoffwechsels im ganzen Körper ist. Störungen dieser zentralen Regulation spielen wahrscheinlich eine viel größere Rolle bei der Entstehung von Prädiabetes und Diabetes, als bisher angenommen wurde.


Interview: Dr. Karin Kreuel
Redaktion DiabetesNews
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Erschienen in: DiabetesNews, 2016; 2016 (4) Seite 7