Badve SV, Pascoe EM, Tiku A, Boudville N, Brown FG, Cass A, ­Clarke P, Dalbeth N, Day RO, de Zoysa JR, Douglas B, Faull R, Harris DC, Hawley CM, Jones GRD, Kanellis J, Palmer SC, Perkovic V, Rangan GK, ­Reidlinger D, Robison L, Walker RJ, Walters G, Johnson DW; CKD-FIX Study ­Investigators, Newtown, Australien; N Engl J Med 2020; 382: 2504 – 2513

Fragestellung: Erhöhte Harnsäurespiegel gehen mit der Progression einer chronischen Nierenerkrankung einher. Es ist nicht bekannt, ob die Harnsäure-senkende Therapie mit Allopurinol den Abfall der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, die das Risiko einer Progression haben, aufhalten kann.

Methodik: In dieser randomisierten, kontrollierten Studie wurden Erwachsene mit dem Stadium 3 bis 4 einer chronischen Nierenerkrankung der Therapie mit Allopurinol (100 bis 300 mg täglich) oder Placebo zugeteilt. Die Patienten wiesen eine leere Anamnese für Gicht auf, hatten eine Albumin-Kreatinin-Ratio von 265 oder höher (wobei Albumin in Milligramm gemessen wurde und Kreatinin in Gramm) oder einen eGFR-Abfall von mindestens 3,0 ml/min/1,73 m2 im vorangegangenen Jahr. Primärer Endpunkt war die Veränderung der eGFR vom Zeitpunkt der Randomisierung bis Woche 104, berechnet mit der „Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Kreatinin Gleichung“.

Ergebnisse: Die Aufnahme der Patienten in die Studie wurde nach 369 der beabsichtigten 620 Studienteilnehmer gestoppt, weil die Rekrutierung langsam war. Die Studienteilnehmer wurden randomisiert in die Therapie mit Allopurinol (185 Patienten) oder Placebo (184 Patienten)eingeteilt. Drei Patienten je Gruppe brachen die Studie direkt nach Randomisierung ab. Die restlichen 363 Patienten (mittlere GFR 31,7 ml/min/1,73 m2, mediane Albumin-Kreatinin-Ratio 716,9; mittlere Harnsäurespiegel 8,2 mg/Deziliter) wurden für die Bewertung des primären Endpunktes herangezogen. Die Veränderung der eGFR unterschied sich nicht signifikant zwischen der Allopurinolgruppe und der Placebogruppe (−3,33 ml/min/1,73 m2 pro Jahr [95 % Konfidenzintervall {KI} −4,11 bis −2,55] bzw. −3,23 ml/min/1,73 m2 pro Jahr [95 % KI, −3,98 bis −2,47], mittlere Differenz , −0,10 ml/min/1,73 m2 pro Jahr [95 % KI, −1,18 bis 0,97]; p = 0,85). Schwere unerwünschte Ereignisse wurden bei 85 von 182 Patienten (46 %) in der Allopurinolgruppe und bei 79 der 181 Patienten (44 %) in der Placebogruppe berichtet.

Schlussfolgerung: Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und hohem Progressionsrisiko hielt die Therapie mit Allopurinol verglichen mit Plazebo den Abfall der eGFR nicht auf. (Funded by the National Health and Medical Research Council of Australia and the Health Research Council of New Zealand; CKD-FIX Australian New Zealand Clinical Trials Registry number, ACTRN12611000791932).

Kommentar: Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) Stadium 3 bis 4 sind durch eine eGRF von 60 −15 ml/min/1,73 m2 Körperoberfläche charakterisiert und weisen ein hohes Risiko für Progression zur terminalen Niereninsuffizienz auf. Epidemiologische Daten aus Nord-Ostdeutschland (SHIP-Kohorte) zeigen, dass eine CKD mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 Körperoberfläche bei Diabetespatienten bei 17,9 % vorliegt, bei Personen ohne Diabetes kommt sie in 11,5 % vor (Brück K et al., JASN 2016). 45 % der untersuchten Patienten in der hier vorgestellten CKD-FIX-Studie hatten eine diabetische Nierenerkrankung. Die CKD-FIX-Studie wurde initiiert nachdem mehrere kleine Studien und Assoziationsstudien einen protektiven Effekt von Allopurinol auf die Progression der Nierenerkrankung vermuten ließen. Insgesamt zeigte sich allerdings jetzt kein klinischer Vorteil für die Nierenfunktion durch die Behandlung mit Allopurinol, obwohl die Harnsäurespiegel signifikant gesenkt wurden. Diese Ergebnisse entsprechen einer ähnlichen Studie mit Febuxostat, das noch stärker die Xanthinoxisdase hemmt als Allopurinol. Die Autoren interpretieren die Ergebnisse als weiteren Hinweis dafür, dass die beobachtete Assoziation Harnsäure/Nierenerkrankung im Stadium CKD 3 bis 4 nicht kausal ist. Die Ergebnisse entsprechen Studiendaten von CKD Patienten mit Typ-1-Diabetes und Allopurinolbehandlung (siehe gleiche Ausgabe im NEJM). In der Studie FEATHER (Febuxostat versus Placebo Randomized Controlled Trial Regarding Reduced Renal Function in Patients with Hyperuricemia Complicated) gab es allerdings eine Subgruppe ohne Proteinurie und mit besserer Nierenfunktion, die von der Harnsäuresenkung profitierte. Es bleibt also abzuwarten, ob diese Patienten auch von einer Allopurinoltherapier profitieren würden.



Autorin: Prof. Dr. med. Nanette Schloot
Deutsches Diabetes-Zentrum DDZ
Leibniz-Zentrum für Diabetes-Forschung
an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
Auf'm Hennekamp 65
40225 Düsseldorf

Erschienen in: Diabetes-Congress-Report, 2020; 20 (5) Seite 55-56