Virale Erkrankungen stellen eine ständige und anhaltende gesundheitliche Bedrohung für den Menschen dar. Jedes Jahr erkranken etwa 10 bis 15 % der Weltbevölkerung an viralen Erkrankungen, mit einer geschätzten Letalität von 300 000 bis 600 000 Menschen pro Jahr (Iuliano AD et al., 2018). Seit einigen Monaten hält eine Pandemie mit einem neuartigen Beta-Coronavirus (Severe Acute Respiratory Syndrome Corona Virus 2; SARS-CoV-2) die Welt und Deutschland fest im Griff.

Es handelt sich bei diesem Virus um einen umkapselten Einzelstrang-RNA-Virus als Auslöser von teils schwerwiegender Atemwegs- und Lungenerkrankungen (Corona Virus Disease 2019; COVID-19).

In schweren Fällen kann die Erkrankung mit einem akuten Lungenversagen oder einem multiplen Organversagen letal verlaufen.

SARS-CoV-2 gehört in die Gruppe der CORONA-Viren und zeigt eine 80 %-ige genetische Homogenität mit SARS-CoV dem Erreger des Severe Acute Respiratory Syndromes (SARS) mit Ausbruch in 2002 und eine 50 %-ige Homogenität zum Erreger des Middle East Respiratory Syndroms (MERS) mit Ausbruch im Jahre 2012. Der zelluläre Infektionsvorgang ist ein komplexer Prozess, der mit einer Bindung des Virus an einen Rezeptor mit anschließender Penetration der RNA in das Zytosol der Zelle verbunden ist. Während SARS-CoV und SARS-CoV-2 Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2) als Rezeptor auf der Zelloberfläche zur Penetration nutzen, bedient sich MERS-CoV der Dipeptidylpeptidase 4 (DDP-4) (Raj VS et al., 2013; Li W et al., 2003).

Epidemiologie und Verlauf

Die bisher vorliegenden Daten zur Epidemiologie und insbesondere zum Verlauf der Erkrankung weisen erhebliche Unschärfen auf. Während über 80 % der Infizierten nur milde Symptome aufweisen, kann es in Abhängigkeit vom Alter und dem Grad der Vorerkrankungen des Patienten zu schweren und sogar letalen Verläufen kommen.

Während die Letalität der Infektion von der Johns Hopkins Universität in Deutschland derzeit auf knapp 2 % geschätzt wird, zeigt eine Untersuchung von Professor Hendrik Streek von der Uniklinik Bonn in einer repräsentativen Clusteranalyse in der Bevölkerung des Kreises Heinsberg ein deutlich milderes Bild (Streeck H. HG, 2020).

An dieser Studie nahmen mehr als 1 000 repräsentativ ausgewählte Einwohner aus ca. 400 Haushalten der Gemeinde Gangelt teil. Bei etwa 2 % der Testpersonen wurde mittels PCR eine aktuelle SARS-CoV-2-Infektion nachgewiesen. Demgegenüber waren mehr als 14 % der getesteten Personen anti-SARS-CoV2 IgG positiv. Die Letalität (case fatality rate), bezogen auf die Gesamtzahl der Infizierten in der Gemeinde Gangelt, errechnet sich nach diesen Daten auf ca. 0,37 %. Die Mortalität, bezogen auf die Gesamtpopulation in der Gemeinde Gangelt, beträgt derzeit 0,06 %.

Diese erhebliche Diskrepanz in der Letalität der Infektionskrankheit COVID-19 könnte auf eine erhebliche Dunkelziffer in der Anzahl der Infizierten in Deutschland und anderen CORONA-Spots in der Welt zurückzuführen sein.

Andererseits wird diskutiert ob die Antikörpertestung in dieser Studie in der Gemeinde Gangelt eine ausreichende Spezifität für den SARS-CoV-2 aufweist um diese Schlussfolgerung tatsächlich zu untermauern.

Risikopopulation Hypertonie, Adipositas, Diabetes mellitus

Ähnlich wie bei der SARS-Epidemie in 2002 oder der MERS-Epidemie in 2012 scheinen Patienten mit bestimmten Vorerkrankungen ein erhöhtes Infektionsrisiko und einen schwereren Verlauf der Erkrankung aufzuweisen.

So sind insbesondere Patienten mit einer arteriellen Hypertonie, einer koronaren Herzkrankheit, einer Adipositas oder einem Diabetes mellitus einem erhöhten Infektionsrisiko und einem schwereren Verlauf der Erkrankung ausgesetzt (Emami A et al., 2020; Guan WJ, Zhong NS, 2020; Zhang JJ et al., 2020; Muniyappa R, Gubbi S, 2020).

Eine Metaanalyse über 15 Publikationen mit insgesamt 51 845 COVID-19-Patienten untersucht 9 066 schwere Fälle, definiert als Tod oder Aufnahme auf eine Intensivstation aufgrund eines akuten Lungenversagens mit oder ohne mechanischer Beatmung, in Hinblick auf Komorbiditäten (Matsushita K et al., 2020). Wie in Abbildung 1 dargestellt, ist das Risiko für einen schweren Verlauf der Erkrankung höher für Männer vs. Frauen, Raucher vs. Nicht-Raucher und Patienten bei denen eine Vorerkrankung wie Hypertonus, Diabetes mellitus oder koronare Herzkrankheit beschrieben wurde.

Von 50 stationär behandelten Patienten mit einer Pneumonie und einer SARS-CoV-2-Infektion an der Universitätsklinik Aachen konnten 26 Patienten mit einer Sauerstoffgabe stabilisiert werden, während 24 Patienten aufgrund eines ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome) auf der Intensivstation künstlich beatmet werden mussten (Dreher M et al., 2020).

Patienten mit einem ARDS zeigten im Vergleich zu den Patienten ohne ARDS häufiger eine vorbestehende Lungenerkrankung (58 % vs. 42 %), und wiesen häufiger eine Adipositas auf (83 % vs. 42 %).

In diesem kleinen Kollektiv zeigte sich kein Unterschied in der Anzahl der Patienten mit einem Diabetes mellitus in der Gruppe mit ARDS und der ohne ARDS (63 % vs. 54 %).

Immunsystem und Inflammation

Patienten mit einem Diabetes mellitus weisen häufig eine geschwächte Immunabwehr mit einem erhöhten Infektionsrisiko auf (Geerlings SE and Hoepelman AI, 1999). Bereits im Rahmen einer akuten Hyperglykämie kann eine Beeinträchtigung des Immunsystems dargestellt werden (Alba-Loureiro TC et al., 2007; Jafar N et al., 2016).

SARS-CoV-2-infizierte Zellen werden apoptotisch und induzieren ein inflammatorische Reaktion mit einer Rekrutierung inflammatorischer Zellen und einer massiven Freisetzung pro-inflammatorischer Zytokine wie IL-6 oder TNFα.

Auch hierbei spielen CD4+ T-Zellen eine maßgebliche regulatorische Rolle in der Ausbildung der Inflammation.

Adipositas und Diabetes mellitus Typ 2 werden ebenfalls als Erkrankungen mit einer aktivierten Inflammation aufgefasst. Hierbei werden in viszeralem und intrahepatischen Fettgewebe durch eine vermehrte Präsenz pro-inflammatorischer M1 Makrophagen vermehrt Zytokine wie TNF-alpha oder Interleukin 6 freigesetzt (Wensveen FM et al., 2015;

Meshkani R and Vakili S, 2016). Diabetes mellitus in Verbindung mit einer COVID-19-Erkrankungen könnte somit zu einer inflammatorischen Entgleisung im Sinne eines Zytokinsturms und zu einem damit verbundenen Multiorganversagens beitragen. So wurde in einer retrospektiven Analyse an 138 hospitalisierten COVID-19-Patienten eine enge Assoziation zwischen dem Anstieg der inflammatorischen Zytokinspiegel, einer Gerinnungsaktivierung und der Letalität dargestellt (Wang D et al., 2020). In einer Betrachtung von 174 COVID-19-Patienten die in der Zeit vom 10. Februar bis zum 29. Februar 2020 in das Wuhan Union Hospital in Wuhan, China, aufgenommen wurden, lag bei 37 COVID-Patienten ein Diabetes mellitus vor (Guo W,et al., 2020).

Patienten mit einem Diabetes mellitus zeigten im CT der Lunge eine ausgeprägtere Pneumonie und in der Laboranalyse höhere Serumkonzentrationen von C-reaktivem Protein, Interleukin 6, Ferritin, D-Dimere und eine aktivierte Koagulation.

Schließt man in dieser Analyse die Patienten mit weiteren Komorbiditäten aus, ergeben sich die in Tabelle 1 dargestellten Unterschiede zwischen den Patienten mit und ohne Diabetes mellitus. Patienten mit einem Diabetes mellitus waren deutlich älter, hatten eine geringere Lymphozytenzahl und eine Neutrophilie im Vergleich zu Patienten ohne Diabetes mellitus. Diabetiker zeigten im Vergleich zu nicht-diabetischen COVID-19-Patienten eine deutlich stärker aktivierte Inflammation (IL-6, CRP).

Ein bei den Diabetikern darstellbarer massiver Anstieg des Ferritin-Spiegels deutet dabei auf eine stärkere Aktivierung des Monozyten-Makrophagen-Systems hin.

Weiterhin zeigt sich bei Diabetikern im Vergleich zu COVID-19-Patienten ohne Diabetes mellitus ein stärkerer Anstieg der D-Dimer-Spiegel und ein erhöhtes Fibrinogen als Marker einer Hyperkoagulabilität. Während in der Gruppe der Diabetiker 4 Patienten verstarben, überlebten alle nicht-diabetischen COVID-19-Patienten dieser Untersuchung.

Die Ergebnisse dieser retrospektiven Analyse lassen auf eine deutlich stärkere und unkontrollierte Aktivierung von Inflammationskaskaden und die Ausbildung einer Hyperkoagulabilität bei COVID-19-Patienten mit einem Diabetes mellitus schließen.

Es bleibt jedoch bei dieser Interpretation zu bedenken, dass die Patienten mit einem Diabetes mellitus in diesem chinesischen Kollektiv auch deutlich älter als die COVID-19-Patienten ohne Diabetes mellitus waren.

Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2)

Wie bereits zuvor erwähnt nutzen, SARS-CoV und SARS-CoV-2 das Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2) als Rezeptor zur Penetration in die Zelle.

Die Bindungsaffinität von SARS-CoV-2 an humanes ACE2 ist hierbei 10 bis 20-fach stäker als die von SARS-CoV, was wiederum als Ursache für die größere Infektiösität von SARS-CoV-2 im Vergleich zu SARS-CoV angenommen wird (Shang J et al., 2020).

Nach Bindung von SARS-CoV-2 an ACE2 wird der entstandene Komplex endozytiert und proteolytisch gespalten. In der Folge wird ACE2 weniger exprimiert. ACE 2 wird im Bronchialsystem, den Alveolen, Endothelzellen, dem Herz, ZNS, Nieren, Enterozyten und Betazellen exprimiert. Wie in Abbildung 2 illustriert, katalysiert ACE die Umwandlung von Angiotensin I zu Angiotensin II und anschließend spaltet ACE2 Angiotensin II zu Angiotensin 1-7 (Abb. 2). Während Angiotensin II eine vasokonstriktive und proliferative Wirkung aufweist, bewirkt Angiotensin 1-7 eine Vasodilatation und supprimiert das Zellwachstum. Eine Verschiebung in der Aktivität von ACE und ACE2 kann somit erhebliche klinische Konsequenzen nach sich ziehen.

Nach Bindung des SARS-CoV-2 an ACE2 führt dies zu einer Reduktion der ACE2-Expression und zu einem Anstieg von Angiotensin II (Kuba Ket al., 2005).

In einer Untersuchung an 12 COVID-Patienten konnte ein Anstieg der Angiotensin-II-Spiegel als Zeichen einer reduzierten ACE2-Aktivität mit der Entwicklung eines Multiorganversagens beobachtet werden (Liu Y et al., 2020).

Patienten mit einem akuten Lungenversagen weisen eine Verschiebung der ACE/ACE2-Aktivität mit einer Reduktion der ACE2-Aktivität und einem Anstieg von Angiotensin II auf (Wosten-van Asperen RM et al., 2013).

Der Effekt eines Diabetes mellitus auf die ACE2-Expression wird kontrovers diskutiert. Während Wu et al. und Zou et al. über eine verminderte Expression von ACE 2 bei Patienten mit einem Diabetes mellitus berichten (Wu C et al., 2020; Tikellis C and Thomas MC, 2012), wurde von Muniyappa und Kollegen eine vermehrte ACE2 Expression in der Lunge von Diabetikern beschrieben (Muniyappa R and Gubbi S, 2020). Die Bedeutung einer Verschiebung der ACE2-Expression im Rahmen eines Diabetes mellitus auf das Infektionsrisiko mit SARS-Cov-2 oder den Verlauf einer COVID-19-Erkrankung ist unklar. So könnte eine vermehrte zelluläre Expression von ACE2 in Alveolarzellen, dem Myokardium, der Niere oder dem Pankreas eine zelluläre Anbindung von SARS-CoV-2 begünstigen (Muniyappa R, Gubbi S, 2020; Zou X et al., 2020).

Wie in Abbildung 3 dargestellt, kann eine verminderte ACE2-Aktivität andererseits zu einem Anstieg von Angiotensin II und zu einem Abfall von Angiotesin 1-7, mit einer Reihe organspezifischer Komplikationen bis hin zu Multiorganversagen führen (Gheblawi M et al., 2020).

Eine vermehrte ACE2-Expression könnte somit das Infektionsrisiko erhöhen, während eine verminderte ACE2-Expression zum Multiorganversagen beitragen könnte.

Bedeutung verschiedener Medikamente bei Patienten mit einem Diabetes mellitus

Generell ist der Einfluss antidiabetischer Substanzen auf das Infektionsrisiko oder den Verlauf der COVID-19-Erkrankung nicht geklärt. Liraglutid, Pioglitazon, ACE-Hemmern, Angiotensin-Rezeptor-Blockern (ARB) und Statinen wird dabei eine vermehrte Expression von ACE2 zugeschrieben (Ferrario CM et al., 2005; Romani-Perez M et al., 2015; Tikoo K et al., 2015; Wosten-van Asperen RM et al., 2011; Zhang W et al., 2014). Andererseits wurde tierexperimentell eine verminderte ACE2-Expression unter einer Therapie mit Insulin beobachtet [Roca-Ho H et al., 2017; Wysocki J et al., 2006). Die Bedeutung einer Therapie mit ACE-Blockern oder ARB’s als Risiko für eine Sars-CoV-2-Infektion wurde immer wieder kontrovers diskutiert.

Neuere große Analysen aus verschiedenen COVID-19-Hot-Spots konnten jedoch kein erhöhtes Risiko fürs SARS-CoV-2-Infektionen oder einen schwereren Verlauf unter Therapie mit ACE-Hemmern oder ARB’s darstellen (Mehra MR et al., 2020; Mehta N et al., 2020).

Es ist wenig bekannt das Metformin zunächst als antivirale Substanz zur Therapie von Influenzaerkrankungen entwickelt wurde, bevor es seinen Siegeszug als blutzuckersenkende Substanz antratt (Amin S et al., 2019). Metformin bewirkt über eine AMPK-Aktivierung eine Phosphorylierung von ACE2 was über eine sterische Umformung zu einer verminderten Bindungsaffinität von SARS-CoV-2 an den Rezeptor führen könnte (Amin S et al., 2019). Darüber hinaus könnte eine Aktivierung von ACE durch AMPK eine Abschwächung der schädigenden Angiotensin-II-Einflüsse bedeuten. Auch die anti-inflammatorischen Effekte von Pioglitazon oder inkretinbasierten Therapien werden als mögliche protektive Begleiterscheinungen einer antidiabetischen Therapie im Falle einer COVID-19-Erkrankung diskutiert (Carboni E et al., 2020; Strollo R, Pozzilli P, 2020).

Inwieweit diese theoretischen Überlegungen tatsächlich eine klinische Bedeutung haben ist aber derzeit noch völlig unklar.

Praktische Empfehlungen zum Diabetes-Management

Nach der Einschätzung der Deutschen Diabetes Gesellschaft haben Patienten mit einem gut eingestellten Diabetes mellitus kein erhöhtes Infektionsrisiko im Vergleich zur Durchschnittsbevölkerung (Deutsche Diabetesgesellschaft 2020). Bei schlechter Diabeteseinstellung oder fortgeschrittenen Folgeerkrankungen muss jedoch mit einem schwereren Verlauf der COVID-19-Erkrankung gerechnet werden. Eine Übersicht zu den Praxis-Empfehlungen COVID-19 und metabolische Erkrankungen der DDG gibt Abbildung 4 (Bornstein SR et al., 2020). Eine SARS-CoV-2-Infektion kann über verschiedene Mechanismen zur Ausbildung einer Insulinresistenz und zur Ausbildung einer Insulinsekretionsstörung und damit zu einer Störung der Glukosetoleranz führen (Abb. 3).

Patienten mit einem Diabetes mellitus ohne SARS-CoV-2-Infektion sollten generell zur Infektionsprophylaxe auf eine gute Blutzuckereinstellung achten.

Bei blandem Verlauf einer SARS-CoV-2-Infektion bei Patienten mit einem Diabetes mellitus sollte telefonisch oder telemedizinisch der Kontakt mit dem Diabetologen gesucht werden.

Bei schweren Verläufen werden eine Krankenhausaufnahme und häufig auch eine Anpassung der antidiabetischen Therapie erforderlich.

Aufgrund des Risikos einer Laktatazidose sollte Metformin bei Fieber über 38,5 °C oder bei einer eGFR unter 30 ml/min/1,73 kg/m² pausiert werden.

Bei einer eGFR zwischen 30 und 60 ml/min/1,73 kg/m² wird eine Dosisreduktion erforderlich. SGLT-2-Hemmer sollten aufgrund des Risikos für eine Ketoazidose bei Fieber über 38,5 °C oder bei Einschränkung der Nahrungs- und Flüssigkeitszufuhr pausiert werden.

Sulfonylharnstoffe und Pioglitazon sollten bei schweren Verläufen von COVID-19 nicht eingesetzt werden. DPP-4-Hemmer und GLP-1-Rezeptoragonisten können gemäß Fachinformation und unter der Berücksichtigung der Nierenfunktion fortgeführt werden. In schweren Verläufen wird der Einsatz von Insulin subkutan und ggf. auch intravenös empfohlen.

Generell gelten für Menschen mit Diabetes mellitus im Falle fieberhafter Infekte folgende Empfehlungen:

  1. Häufigere Bestimmung der Blutzuckerwerte,
  2. ggf. Anpassung der Insulinmengen,
  3. Korrektur erhöhter Blutzuckerwerte,
  4. bei stark erhöhten Blutzuckerwerten (> 250 mg/dl) Testung auf Ketonkörper,
  5. körperliche Schonung, viel trinken,
  6. bei Verschlechterung von Glukosestoffwechsellage oder des Allgemeinzustandes zeitnahe Konsultation des behandelnden Arztes oder einer Notfallambulanz.

Fazit
  • Ein schlecht eingestellter Diabetes mellitus gilt als Marker für ein erhöhtes Infektionsrisiko und einen schwereren Verlauf einer COVID-19-Erkrankung.
  • Die Bedeutung verschiedener Faktoren im Verlauf der COVID-19-Erkrankung, wie eine vermehrte pro-inflammatorische Aktivität oder eine veränderte Expression von Angiotensin Converting Enzyme 2, bei Patienten mit einem Diabetes mellitus bedarf dringend weiterer Abklärung.
  • Die Bedeutung einer optimierten Blutzuckereinstellung für das Infektionsrisiko mit SARS-CoV-2 und den Verlauf der COVID-19-Erkrankung bei Patienten mit einem Diabetes mellitus kann nur abgeschätzt werden.
  • Die antidiabetische Therapie muss in Abhängig vom Schweregrad der COVID-19-Erkrankung kritisch überprüft und ggf. angepasst werden.


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Autor: Prof. Dr. Thomas Forst
Clinical Research Services
Mannheim
SARSCoV2COVID19List

Erschienen in: Diabetes-Congress-Report, 2020; 20 (3) Seite 6-14