Weniger schwere kardiovaskuläre Ereignisse, weniger Todesfälle, kein Sicherheitssignal: Die jetzt vorgestellten Endpunktdaten des PCSK9-Inhibitors Alirocumab zeigen ein klar vorteilhaftes Nutzen-Risiko-Profil. Gerade trotz Statintherapie nicht gut eingestellte Patienten profitierten klar.

"Diese Studie wird die Behandlungspraxis verändern", zeigte sich Prof. Valentin Fuster überzeugt von den Ergebnissen der kardiovaskulären Endpunktstudie Odyssey Outcomes. "Nicht trivial" seien die Ergebnisse, kommentierte der Chefredakteur des Journal of the American College of Cardiology (ACC) bei der Vorstellung der Ergebnisse der Studie auf dem Kongress der US-Kardiologen Mitte März in Orlando.

Der PCSK9-Inhibitor Alirocumab reduzierte schwere kardiovaskuläre Ereignisse statistisch signifikant um 15 Prozent gegenüber Placebo – und war auch mit einer um ebenfalls 15 Prozent reduzierten Gesamtsterblichkeit assoziiert. Letzteres ist ein Unterschied zur vor einem Jahr präsentierten Endpunktstudie Fourier zum PCSK9-Inhibitor Evolocumab, die auch kürzer lief als Odyssey Outcomes. Bei Hochrisikopatienten, die trotz der intensiven Statin-Therapie eine LDL-Cholesterin-Konzentration von 100 mg/dL oder mehr hatten, betrug die Mace-Risikoreduktion sogar 34 Prozent.

Endpunkterfolg vor Hintergrund intensiver Statintherapie

Odyssey Outcomes randomisierte 18.924 Patienten mit einem kürzlich erlittenen akuten Koronarsyndrom und erhöhtem Spiegel atherogener Lipoproteine auf den PCSK9-Inhibitor Alirocumab oder Placebo, jeweils zusätzlich zu einer Statintherapie. "Dies war eine in Bezug auf die Statintherapie sehr gut behandelte Population", berichtete Prof. Dr. P. Gabriel Steg bei der Präsentation der Ergebnisse, 89 Prozent der Teilnehmer erhielten Atorva- oder Rosuvastatin in hoher Dosierung.

Potenzielle Teilnehmer wurden in einer 2- bis 16-wöchigen Run-in-Phase mit hochdosiertem oder maximal vertragenem Atorva- oder Rosuvastatin behandelt, randomisiert wurde nur, wer danach eines der Lipid-Einschlusskriterien erfüllte. Bei 92,5 Prozent der Teilnehmer war dies ein LDL-Cholesterin von 70 mg/dL und mehr. Als "state of the art" bezeichnete Steg die Therapie mit in Leitlinien für Patienten nach ACS empfohlenen Medikamenten. Knapp 30 Prozent der Teilnehmer von Odyssey Outcomes hatten einen Diabetes. Das Index-Ereignis für den Studieneinschluss war bei fast der Hälfte ein N-Stemi-Infarkt, bei 35 Prozent ein Stemi und bei rund 17 Prozent eine instabile Angina. Knapp 72 Prozent wurden wegen dem Index-Ereignis revaskularisiert.

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Prof. Dr. P. Gabriel Steg

Das Follow-up betrug in Odyssey Outcomes im Median 2,8 Jahre und war damit gut ein halbes Jahr länger als in der vor einem Jahr vorgestellten Endpunktstudie Fourier mit dem PCSK9-Hemmer Evolocumab. Bei 44 Prozent der Odyssey-Teilnehmer stand ein Follow-up von drei Jahren oder länger zur Verfügung.

LDL-Senkung mit Vorsicht

Die LDL-Cholesterin-Konzentration betrug zu Studienbeginn in beiden Armen im Mittel 87 mg/dL. Bei Analyse der Patienten, die tatsächlich wie vorgesehen behandelt wurden, ergab sich nach vier Monaten mit Alirocumab eine LDL-Konzentration von im Mittel 37,6 mg/dL, eine um 62,7 Prozent stärkere Reduktion als mit Placebo. Nach einem Jahr betrug der Unterschied 61 Prozent, nach vier Jahren knapp 55 Prozent, unter Alirocumab lag das LDL-Cholesterin zu diesem Zeitpunkt bei 53,3 mg/dL.

Dieses langsame Ansteigen der LDL-Werte, auch im Placebo-Arm, erklärte Steg mit der Abtitration oder dem Absetzen von Statinen sowie im aktiven Arm der Abtitration von Alirocumab. Rund drei Viertel der Zeit erhielten die Patienten im aktiven Arm die 75 mg Dosis von Alirocumab, das Protokoll sah nach einem Monat eine Hochtitration auf 150 mg vor, wenn das LDL weiter 50 mg/dL oder mehr betrug.

Titrationsziel war ein LDL zwische 25 und 50 mg/dL. Auf der anderen Seite war eine Abtitration von 150 auf 75 mg gefordert, wenn die LDL-Cholesterin-Konzentration unter 25 mg/dL sank; bei den 7,7 Prozent der Teilnehmer im Alirocumab-Arm, die mit 75 mg ein LDL unter 15 mg/dL unterschritten, erfolgte der verblindete Wechsel auf Placebo. Ezetimib erhielten bei Studienbeginn nur rund drei Prozent der Teilnehmer, Odyssey Outcomes startete 2012 und damit vor Bekanntgabe der positiven Endpunktdaten der Studie Improve-it zu Ezetimib.

Gesamtmortalität um 15 Prozent reduziert

Der primäre Endpunkt trat im Alirocumab-Arm bei 15 Prozent weniger Patienten auf als im Placebo-Arm, ein statistisch signifikantes Ergebnis, welches genau dem entsprach, was bei der Power-Berechnung der Studie angenommen worden war. Die absolute Risikoreduktion betrug 1,6 Prozent, 9,5 Prozent im Alirocumab- und 11,1 Prozent im Placebo-Arm erlitten ein schweres kardiovaskuläres Ereignis. Nach vier Jahren war dieser Anteil im Placebo-Arm auf fast 15 Prozent der Teilnehmer angestiegen, "das zeigt, dass das eine Hochrisiko-Population ist", so Steg.

Der primäre Endpunkt war zusammengesetzt aus Tod durch koronare Herzkrankheit, nichttödlichem Infarkt, tödlichem oder nichttödlichem ischämischem Schlaganfall und Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris. Bis auf den Bestandteil Tod durch koronare Herzkrankheit zeigten alle Komponenten des primären Endpunkts auch für sich mit Alirocumab eine statistisch signifikante Reduktion. Insgesamt verstarben 3,5 Prozent der Teilnehmer im Alirocumab-Arm und 4,1 Prozent im Placebo-Arm, einer 15-prozentige Reduktion.

Da die Gesamtsterblichkeit im hierarchischen Test der sekundären Endpunkte jedoch hinter dem nicht signifikanten Endpunkt Tod durch koronare Herzkrankheit stand, sei der p-Wert von 0,026 als nominal und nicht als signifikant anzusehen, räumte Steg ein. Er zeigte sich aber mit Blick auf die Konsistenz der Ergebnisse in der Hochrisiko-Subgruppe überzeugt, dass diese Assoziation ein echter Effekt ist. Sowohl für Gesamtmortalität als auch für den primären Endpunkte schienen sich die Kurven nach einem Jahr zu trennen, beschrieb er die kumulierten Inzidenzen.

Subgruppe mit LDL über 100 profitiert eindrucksvoll

In der Subgruppenanalyse fanden sich keine auffälligen Unterschiede nach Alter, Geschlecht oder Region, wohl aber nach LDL-Cholesterin-Konzentration zu Beginn der Studie: "Das Ausmaß der Reduktion scheint größer zu sein", erklärte Steg mit Blick auf Teilnehmer mit einem LDL von 100 mg/dL oder mehr bei Einschluss, auch wenn der p-Wert der Interaktion mit 0,09 grenzwertig war. In dieser Subgruppe ergab sich eine 24-prozentige Risikoreduktion mit Alirocumab. Ein Blick auf den Placebo-Arm verdeutlicht, dass es sich bei der Subgruppe mit einem LDL von 100 mg/dL oder mehr wie erwartet um eine Hochrisikogruppe handelt:

Das Mace-Risiko lag hier bei 14,9 Prozent im Vergleich zu den 11,1 Prozent in der Gesamtpopulation. In einer angesichts dieses Ergebnisses durchgeführten post hoc Analyse ergab sich für diese Subgruppe bei der Gesamtmortalität eine 29-prozentige Reduktion unter Alirocumab mit einer absoluten Risikoreduktion von 1,7 Prozent. Bei Patienten mit LDL unter 80 oder zwischen 80 und 100 zu Studienbeginn zeigte sich dagegen kein Unterschied bei der Gesamtsterblichkeit.

Die Gruppe der Patienten mit einem LDL über 100 trotz intensiver Statintherapie sei also die, die offenbar am meisten von einer Behandlung mit Alirocumab profitieren, so Stegs Schlussfolgerung für die Praxis. Es gehe hier nicht darum, durch Subgruppen-Analysen einer negativen Studie etwas Positives abzugewinnen, betonte er ausdrücklich – als klinisch tätiger Arzt müsse man aber realistischerweise bei einer Patientengruppe anfangen, gerade angesichts des auch in den USA und Frankreich sehr restrktiven Zugangs zu solch hochpreisigen Medikamenten.

Sehr günstiges Risiko-Nutzen-Verhältnis

Außer Reaktionen an der Injektionsstelle habe man über die drei bis vier Jahre Therapiedauer in Odyssey Outcomes kein Sicherheitssignal für Alirocumab gefunden, berichtete Steg. Das Verhältis von Risiko und Nutzen sei für den PCSK9-Hemmer im Licht dieser Ergebnisse sehr günstig, strich er heraus. Angesichts der positiven Endpunktdaten plant Sanofi nach Angaben seines für Diabetes und Cardiovascular zuständigen Vorstandsmitglieds Stefan Oelrich, Mitte des Jahres eine entsprechende Zulassungserweiterung in Europa und den USA zu beantragen.



Autor: Marcus Sefrin
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Erschienen in: DiabetesNews, 2018; 17 (2) Seite 7