Das Darmhormon GIP ist bereits seit den 70er Jahren bekannt, jedoch erst in den letzten Jahren in den Fokus der Wissenschaft gerückt. Forschungsergebnisse zeigen nun, dass es in der Blutzuckerregulation und dem Fettstoffwechsel eine größere Rolle spielen könnte als ursprünglich gedacht [1, 2].

Der Diabetologe Dr. Juan Frias, Los Angeles, CA, USA, ordnet GIP ein.

Was bewirkt GIP?

Sowohl GIP als auch GLP-1 sind Darmhormone, die als Reaktion auf eine Mahlzeit freigesetzt werden. Sie sind für den Inkretin-Effekt verantwortlich, der u.a. zu einer erhöhten Ausschüttung von Insulin nach dem Essen führt [3].
Laut prä-klinischen Daten könnte GIP noch weitere Funktionen haben: Jüngste Forschungen geben Hinweise, dass GIP möglicherweise einen Effekt auf das Fettgewebe hat.1,4-8 Darüber hinaus bringen mehrere präklinische Studien GIP mit der Regulierung von Insulin, Glukose, Lipiden und Körpergewicht in Verbindung [9-11].

Bei Menschen mit Typ-2-Diabetes (T2D) kann der Inkretin-Effekt abgeschwächt sein [3]. Die Konsequenz:
  • Ein abgeschwächter Inkretin-Effekt steht mit einer Hyperglykämie in Zusammenhang
  • Langfristig kann eine Hyperglykämie mit Nephropathie, Retinopathie und kardiovaskulären Erkrankungen einhergehen [12].

Mehr zur Rolle von GIP bei T2D:

GIP und Glukosestoffwechsel: Welchen Einfluss hat das Hormon?

GIP ist bei stoffwechselgesunden Menschen für fast zwei Drittel der postprandialen Insulinsekretion verantwortlich und trägt damit mehr zur Insulinsekretion bei als GLP-1.2,13 Die orale Verabreichung von Glukose bewirkt bei gesunden Menschen einen erheblichen Unterschied in der Insulinausschüttung im Vergleich zur intravenösen Verabreichung. Dieser Inkretin-Effekt ist bei Menschen mit Typ-2-Diabetes abgeschwächt und trägt somit zu einer Dysglykämie bei [14].

GIP kann über zwei wichtige Ansatzpunkte den Blutzucker stabilisieren [3, 4, 15].
  1. Insulinfreisetzung durch Stimulierung der Beta-Zelle
  2. Verbessert die Insulinempfindlichkeit basierend auf präklinischen Daten

GIP unter der Lupe: Insulinsensitivität und Fettgewebe

Charakteristisch für Typ-2-Diabetes (T2D) ist eine gestörte Nährstoffverteilung. Hierbei trägt eine Fehlregulierung der Lipidspeicherung und des Fettstoffwechsels im Fettgewebe zur Pathophysiologie der Krankheit bei. Präklinische Daten deuten nun darauf hin, dass GIP nicht nur den Glukosestoffwechsel beeinflusst, sondern auch zu einer Verbesserung des Stoffwechsels im Fettgewebe beitragen kann [3, 4, 15-19].

Die Laboranalysen zeigen, dass GIP durch die Verbesserung der Aufnahme von Triglyceriden und freien Fettsäuren aus der Nahrung in das Fettgewebe zur Senkung des Triglyceridspiegels im Blut beiträgt [3, 15, 16, 18-22]. Zudem kann GIP auch im Adipozyten die Lipoprotein-Lipase (LPL) stimulieren [18].

GIP im Hirn: Eine Verbindung zur Gewichtsreduktion?

Neuere Forschungsergebnisse aus präklinischen Studien zeigen, dass GIP-Rezeptoren auch in Bereichen des zentralen Nervensystems (ZNS) vorhanden sind, von denen man annimmt, dass sie für die Regulierung des Körpergewichts durch Mechanismen wie Appetit und Nahrungsaufnahme verantwortlich sind.3,6,7,23,24 In präklinischen Studien konnte GIP über die Bindung an Rezeptoren des Appetit-Kontrollzentrums im Hypothalamus die Kalorienaufnahme verringern. Somit könnte es eine zentrale Rolle in der Regulation der Nahrungsaufnahme und der Nahrungsauswahl spielen [6, 25, 26].


Literatur
1. Finan B, Müller TD, Clemmensen C, Perez-Tilve D, DiMarchi RD, Tschöp MH. Reappraisal of GIP pharmacology for metabolic diseases. Trends Mol Med. 2016;22(5):359-376. doi:10.1016/j.molmed.2016.03.005
2. Gasbjerg LS, Bergmann NC, Stensen S, et al. Evaluation of the incretin effect in humans using GIP and GLP-1 receptor antagonists. Peptides. 2020;125:170183
3. Nauck MA, Meier JJ. The incretin effect in healthy individuals and those with type 2 diabetes: physiology, pathophysiology, and response to therapeutic interventions. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4(6):525-536. doi:10.1016/S2213-8587(15)00482-9
4. Kim SJ, Nian C, Karunakaran S, Clee SM, Isales CM, McIntosh CH. GIP-overexpressing mice demonstrate reduced diet-induced obesity and steatosis, and improved glucose homeostasis. PLoS One. 2012;7(7):e40156. doi:10.1371/journal.pone.004015
5. Mroz PA, Finan B, Gelfanov V, et al. Optimized GIP analogs promote body weight lowering in mice through GIPR agonism not antagonism. Mol Metab. 2019;20:51-62. doi:10.1016/j.molmet.2018.12.001
6. Adriaenssens AE, Biggs EK, Darwish T, et al. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor-expressing cells in the hypothalamus regulate food intake. Cell Metab. 2019;30(5):987-996.e6. doi:10.1016/j.cmet.2019.07.013
7. Zhang Q, Delessa CT, Augustin R, et al. The glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) regulates body weight and food intake via CNS-GIPR signaling. Cell Metab. 2021;33(4):833-844.e5. doi:10.1016/j.cmet.2021.01.015
8. NamKoong C, Kim MS, Jang BT, Lee YH, Cho YM, Choi HJ. Central administration of GLP-1 and GIP decreases feeding in mice. Biochem Biophys Res Commun. 2017;490(2):247-252. doi:10.1016/j.bbrc.2017.06.0316 doi:10.1016/j.peptides.2019.170183
9. Saxena R, Hivert MF, Langenberg C, et al. Genetic variation in GIPR influences the glucose and insulin responses to an oral glucose challenge. Nat Genet. 2010;42(2):142-148. doi:10.1038/ng.521
10. Speliotes EK, Willer CH, Berndt SI, et al. Association analyses of 249,796 individuals reveal 18 new loci associated with body mass index. Nat Genet. 2010;42(11):937-948. doi:10.1038/ng.68
11. Bowker N, Hansford R, Burgess S, et al. Genetically predicted glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) levels and cardiovascular disease risk are driven by distinct causal variants in the GIPR region. Diabetes. 2021;70(11):2706-2719. doi:10.2337/db21-0103
12. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2021. Diabetes Care. 2021;44(suppl 1):S1-S232
13. Nauck MA, Meier JJ. GIP and GLP-1: stepsiblings rather than monozygotic twins within the incretin family. Diabetes. 2019;68(5):897-900. doi:10.2337/dbi19-000
14. Nauck MA, Meier JJ. Incretin hormones: their role in health and disease. Diabetes Obes Metab. 2018;20(suppl 1):5-21. doi:10.1111/dom.13129
15. Mohammad S, Ramos LS, Buck J, Levin LR, Rubino F, McGraw TE. Gastric inhibitory peptide controls adipose insulin sensitivity via activation of cAMP-response element-binding protein and p110 β isoform of phosphatidylinositol 3-kinase. J Biol Chem. 2011;286(50):43062-43070. doi:10.1074/jbc.M111.289009
16. Varol C, Zvibel I, Spektor L, et al. Long-acting glucose-dependent insulinotropic polypeptide ameliorates obesity-induced adipose tissue inflammation. J Immunol. 2014;193(8):4002-4009
17. Gastaldelli A. Insulin resistance and reduced metabolic flexibility: cause or consequence of NAFLD? Clin Sci (Lond). 2017;131(22):2701-2704. doi:10.1042/CS20170987
18. Jorge-Galarza E, Medina-Urrutia A, Posadas-Sánchez R, et al. Adipose tissue dysfunction increases fatty liver association with pre diabetes and newly diagnosed type 2 diabetes mellitus. Diabetol Metab Syndr. 2016;8:73. doi:10.1186/s13098-016-0189-6
19. Asmar M, Simonsen L, Madsbad S, Stallknecht B, Holst JJ, Bülow J. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide may enhance fatty acid re-esterification in subcutaneous abdominal adipose tissue in lean humans. Diabetes. 2010;59(9):2160-2163. doi:10.2337/db10-0098
20. Asmar M, Tangaa W, Madsbad S, et al. On the role of glucose-dependent insulintropic polypeptide in postprandial metabolism in humans. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2010;298(3):E614-E621. doi:10.1152/ajpendo.00639.2009
21. Frayn KN, Karpe F. Regulation of human subcutaneous adipose tissue blood flow. Int J Obes. 2014;38:1019-1026. doi:10.1038/ijo.2013.200
22. Getty-Kaushik L, Song DH, Boylan MO, Corkey BE, Wolfe MM. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide modulates adipocyte lipolysis and reesterification. Obesity (Silver Spring). 2006;14(7):1124-1131. doi:10.1038/oby.2006.129
23. Defronzo RA. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes. 2009;58(4):773-795. doi:10.2337/db09-9028
24. Kaneko K, Fu Y, Lin HY, et al. Gut-derived GIP activates central Rap1 to impair neural leptin sensitivity during overnutrition. J Clin Invest. 2019;129(9):3786-3791. doi:10.1172/JCI126107
25. Samms RJ, Coghlan MP, Sloop KW. How may GIP enhance the therapeutic efficacy of GLP-1? Trends Endocrinol Metab. 2020;31(6):410-421
26. Adriaenssens AE, Gribble FM, Reimann F. The glucose-dependent insulinotropic polypeptide signaling axis in the central nervous system. Peptides. 2020;125:170194


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